โปรแกรมจุลินทรีย์ในมารดาพัฒนาต่อมความเครียดในลูกหลานในอนาคต

บทความวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสารHormones and Behaviorแสดงให้เห็นว่าจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นตัวกำหนดพารามิเตอร์สำหรับการพัฒนาของนิวเคลียสพาราเวนทริคิวลาร์ของไฮโปทาลามัส (PVN) ซึ่งเป็นศูนย์กลางสำคัญของการตอบสนองต่อความเครียด หนูที่เลี้ยงโดยไม่มีจุลินทรีย์ (ปลอดเชื้อ, GF) มีเซลล์ใน PVN น้อยลงทั้งในช่วงแรกเกิดและวัยผู้ใหญ่ โดยไม่เปลี่ยนแปลงปริมาตรของนิวเคลียส (กล่าวคือ ความหนาแน่นของเซลล์จะลดลง) การให้อาหารข้ามสายพันธุ์แสดงให้เห็นว่าผลกระทบนี้ถูกกำหนดไว้ตั้งแต่ก่อนคลอด ผ่านจุลินทรีย์ในแม่

พื้นหลัง

PVN คืออะไรและทำไมจึงสำคัญ?
นิวเคลียสพาราเวนทริคิวลาร์ของไฮโปทาลามัส (PVN) ถือเป็น “ศูนย์กลาง” ของระบบความเครียด เซลล์ประสาท CRH ของนิวรอนนี้จะกระตุ้นแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต (HPA) และมีอิทธิพลต่อพฤติกรรม แรงจูงใจ สมดุลน้ำ-เกลือ และการเผาผลาญพลังงาน ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงใดๆ ในองค์ประกอบของเซลล์ PVN อาจส่งผลต่อปฏิกิริยาตอบสนองต่อความเครียดและภาวะสมดุลภายใน

จุลินทรีย์และแกนความเครียด: ข้อมูลคลาสสิก
แม้แต่ในการทดลองแบบ “คลาสสิก” ก็แสดงให้เห็นว่าในหนูที่เลี้ยงโดยไม่มีเชื้อโรค (ปราศจากเชื้อโรค, GF) การตอบสนองต่อความเครียดของแกน HPA นั้นมีปฏิกิริยาตอบสนองสูงเกินไป การตั้งรกรากกับแบคทีเรีย “ที่เป็นมิตร” (เช่น บิฟิโดแบคทีเรียม) ทำให้ฟีโนไทป์นี้เป็นปกติบางส่วน นี่เป็นสัญญาณโดยตรงแรกที่บ่งชี้ว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ “ปรับ” ระบบประสาทต่อมไร้ท่อที่ตอบสนองต่อความเครียด

จุลินทรีย์ในมารดาและการพัฒนาสมองก่อนคลอด ต่อมา
มีการค้นพบว่าผลกระทบนี้เริ่มต้นก่อนคลอด: การลดลงของจุลินทรีย์ในหญิงตั้งครรภ์ (ยาปฏิชีวนะ/GF) จะไปขัดขวางการแสดงออกของยีน axonogenesis ในตัวอ่อนและการก่อตัวของวิถีธาลาโมคอร์ติคัล ตัวกลางที่น่าจะเป็นเมแทบอไลต์ที่ถูกควบคุมโดยจุลินทรีย์ซึ่งส่งสัญญาณไปยังสมองที่กำลังพัฒนา เรื่องนี้ได้รับการบันทึกไว้ในเอกสารระดับธรรมชาติ

“กระปุกเกียร์” ของระบบภูมิคุ้มกันประสาท: ไมโครเกลีย จุลินทรีย์
ในลำไส้ทำหน้าที่ขับเคลื่อนการเจริญเติบโตและการทำงานของไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเสมือนต้นแบบของสมองที่กำลังพัฒนา ทำหน้าที่ควบคุมกระบวนการอะพอพโทซิส/การตัดแต่งกิ่งไซแนปส์ และการตอบสนองของการอักเสบ หากไม่มีไมโครไบโอตา ไมโครเกลียจะยังไม่เจริญเต็มที่และทำงานบกพร่อง การฟื้นฟูชุมชนจุลินทรีย์จะช่วยฟื้นฟูฟีโนไทป์บางส่วน ซึ่งเป็นกลไกที่ไมโครไบโอตาส่วนปลายสามารถเชื่อมต่อวงจรประสาทใหม่ได้

ทำไมจึงให้ความสำคัญกับ PVN ในตอนนี้
PVN คือจุดยอดของ HPA และยังเป็นโหนดที่ไวต่อปัจจัยกดดันและสัญญาณทางโภชนาการในระยะเริ่มแรก มีหลักฐานปรากฏว่ากิจกรรมของเซลล์ประสาท PVN^CRH ไม่เพียงแต่กระตุ้นการตอบสนองต่อคอร์ติซอลเท่านั้น แต่ยังมีอิทธิพลต่อพฤติกรรม/แรงจูงใจด้วย ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเซลล์ PVN อาจส่งผลระยะยาวต่อความยืดหยุ่นต่อความเครียด

สิ่งที่ขาดหายไปก่อนงานวิจัยปัจจุบัน
เป็นที่ทราบกันดีว่า (ก) จุลินทรีย์ “หมุน” แกน HPA และ (ข) จุลินทรีย์ของมารดาเป็นตัวกำหนดวิถีการพัฒนาทางระบบประสาท แต่ยังมีช่องว่างอยู่: มีร่องรอยทางกายวิภาคของสิ่งนี้โดยเฉพาะในเซลล์ PVN หรือไม่ — จำนวน/ความหนาแน่นของเซลล์เปลี่ยนแปลงไปหรือไม่ และ “หน้าต่างความไว” จะเปิดขึ้นเมื่อใด (ก่อนหรือหลังคลอด) งานวิจัยในHormones and Behaviorได้ปิดช่องว่างนี้: ในกรณีที่ไม่มีจุลินทรีย์ หนูจะมีจำนวนเซลล์ PVN ลดลงในทารกแรกเกิดและผู้ใหญ่โดยไม่เปลี่ยนแปลงปริมาตรของนิวเคลียส และการให้อาหารข้ามสายพันธุ์แสดงให้เห็นว่าโปรแกรมเริ่มต้นขึ้นก่อนคลอด

นัยยะและก้าวต่อไป
หากจุลินทรีย์ในมารดากำหนดความหนาแน่นของเซลล์ PVN ในครรภ์ สารปรับเปลี่ยนจุลินทรีย์ (อาหารของมารดา ยาปฏิชีวนะ การติดเชื้อ โพรไบโอติกส์/โพสต์ไบโอติกส์) อาจมีอิทธิพลต่อ “การปรับสมดุล” ของแกนความเครียดในลูกหลาน งานวิจัยเพิ่มเติมจะประกอบด้วย: โปรไฟล์ PVN เซลล์เดียว (ซึ่งเซลล์ประสาท - CRH/AVP/OT - ได้รับผลกระทบ) การทดสอบการทำงานของ HPA และลักษณะทางพฤติกรรมในผู้ใหญ่ และการทดสอบบทบาทของเมแทบอไลต์เฉพาะ (เช่น กรดไขมันสายสั้น) ในฐานะโมเลกุลส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมองที่กำลังพัฒนา

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

ผู้เขียนได้เปรียบเทียบลูกหลานของหนูปกติ (ที่ถูกอาณานิคม) (CC) และหนูที่เป็นหมัน (GF) และยังใช้การให้อาหารข้ามสายพันธุ์ทันทีหลังคลอด:

• CC → CC (ควบคุม)
• GF → GF (แม่ที่เป็นหมันและลูกที่เป็นหมัน)
• GF → CC (ลูกสุนัขที่เป็นหมันที่ได้รับการปลูกถ่ายให้กับแม่ปกติ)

ในวันที่ 7 ของชีวิต หนู GF → GF และ GF → CC มีจำนวนเซลล์ใน PVN ต่ำกว่าหนู CC → CC โดยปริมาตร PVN ยังคงเท่าเดิม ส่งผลให้ความหนาแน่นของเซลล์ลดลง การทดลองครั้งที่สองในหนู GF ที่โตเต็มวัยยังยืนยันการลดลงของจำนวนเซลล์ใน PVN (โดยปริมาตรยังคงเท่าเดิม) มีข้อสรุปสองประการคือ 1) การตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นในทารกแรกเกิดที่เป็น GF ทำให้เกิดรอยโรคถาวร 2) เนื่องจากการปลูกถ่ายเซลล์ให้กับมารดาที่มี "จุลินทรีย์" ในวันคลอดไม่สามารถแก้ไขภาวะขาดจุลินทรีย์ได้ จุลินทรีย์ในมารดาจึงกำหนดเส้นทางการพัฒนาตั้งแต่อยู่ในครรภ์ นอกจากนี้ยังพบว่าสถานะของจุลินทรีย์และเพศมีผลต่อขนาดสมองส่วนหน้าโดยรวม (มีขนาดใหญ่ขึ้นในหนู GF และมีขนาดใหญ่ขึ้นในตัวเมีย) โดยไม่มีปฏิสัมพันธ์ใดๆ ของปัจจัยเหล่านี้

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

PVN เป็นโครงสร้างปมประสาทที่เริ่มต้นแกนตอบสนองต่อความเครียด (HPA) และเกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติ สมดุลน้ำ-เกลือ และโภชนาการ หากจุลินทรีย์ในมารดา “บิด” จำนวนเซลล์ประสาทใน PVN ก่อนคลอด สิ่งนี้จะช่วยเพิ่มการเชื่อมโยงทางกายวิภาคโดยตรงกับห่วงโซ่ “จุลินทรีย์ในสมอง” ที่กำลังเติบโต และช่วยอธิบายว่าทำไมปัจจัยในระยะเริ่มแรก (โภชนาการ ยาปฏิชีวนะ การคลอดบุตร) จึงส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความต้านทานต่อความเครียดและพฤติกรรมในภายหลัง ผลลัพธ์นี้สอดคล้องกับข้อสังเกตก่อนหน้านี้เกี่ยวกับอิทธิพลของจุลินทรีย์ต่อการตายของเซลล์ประสาทและเซลล์ไมโครเกลียในระยะหลังคลอด

สิ่งที่สิ่งนี้ไม่ได้พิสูจน์ (ข้อจำกัด)

• นี่คือแบบจำลองเมาส์ การถ่ายโอนสู่มนุษย์ต้องใช้ความระมัดระวัง
• การเปลี่ยนแปลงของ "จำนวนเซลล์" ไม่ได้บ่งชี้โดยตรงว่าเซลล์ประสาทใดได้รับผลกระทบ (เช่น เซลล์ประสาท CRH ของ PVN) หรือการทำงานเปลี่ยนแปลงไปอย่างไร (ฮอร์โมนความเครียด พฤติกรรม)
• กลไกยังคงเปิดอยู่: เมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์เหล่านี้ (กรดไขมันสายสั้น ฯลฯ) เป็นสัญญาณภูมิคุ้มกัน หรือเป็นปฏิกิริยากับเซลล์เกลียหรือไม่? จำเป็นต้องมีการทดลองแบบกำหนดเป้าหมาย (เอกสารอ้างอิงที่ทบทวนแล้วชี้ให้เห็นถึงทั้งสองวิถี)

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• ทรานสคริปโทม PVN เซลล์เดี่ยวหลังการจัดการไมโครไบโอต้า (รวมถึงการกู้คืนเมตาบอไลต์แบบเลือกสรร) และการทดสอบการทำงานของแกน HPA
• การทดสอบว่า “หน้าต่างแห่งความไว” ถูกจำกัดเฉพาะในช่วงระยะเวลาในครรภ์และช่วงหลังคลอดในระยะแรกในระดับใด
• ความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคและลักษณะทางพฤติกรรมในผู้ใหญ่ (ปฏิกิริยาต่อความเครียด โภชนาการ การนอนหลับ) และว่าสามารถ "แก้ไข" ในภายหลังได้หรือไม่

ที่มา: Hormones and Behavior, Epub 21 เม.ย. 2568; พิมพ์ มิ.ย. 2568 (เล่ม 172, บทความ 105742) ผู้เขียน: YC Milligan และคณะ, สถาบันประสาทวิทยา มหาวิทยาลัย Georgia State https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742