สารประกอบอนุพันธ์ทาลิดาไมด์ทำให้เซลล์มะเร็งดื้อยาตาย

การศึกษาวิจัยของมหาวิทยาลัยเกอเธ่ในแฟรงก์เฟิร์ตชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่อนุพันธ์ของธาลิดาไมด์อาจใช้รักษามะเร็งได้ ธาลิดาไมด์เคยจำหน่ายเป็นยานอนหลับในช่วงทศวรรษปี 1950 และต่อมาก็มีชื่อเสียงว่าทำให้เกิดข้อบกพร่องทางร่างกายร้ายแรงในระยะแรกของการตั้งครรภ์

นอกจากนี้ โมเลกุลดังกล่าวยังเป็นที่รู้จักในการทำเครื่องหมายโปรตีนในเซลล์เพื่อการทำลาย เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาปัจจุบัน นักวิทยาศาสตร์ได้สร้างอนุพันธ์ของทาลิดาไมด์ พวกเขาสามารถแสดงให้เห็นได้ว่าสารเหล่านี้ส่งผลต่อการทำลายโปรตีนที่รับผิดชอบต่อการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง

อาจไม่มีโมเลกุลอื่นใดที่มีอดีตอันวุ่นวายเท่ากับธาลิดาไมด์ ธาลิดาไมด์เป็นส่วนผสมหลักของยาที่ได้รับการอนุมัติในหลายประเทศในช่วงทศวรรษปี 1950 ให้เป็นยาสงบประสาทและยานอนหลับ แต่ในไม่ช้าก็ชัดเจนขึ้นว่าสตรีมีครรภ์ที่รับประทานธาลิดาไมด์มักจะให้กำเนิดทารกที่มีความผิดปกติร้ายแรง

อย่างไรก็ตาม ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา การแพทย์ได้กลับมาให้ความหวังกับมันอีกครั้ง การศึกษาวิจัยได้แสดงให้เห็นว่ามันยับยั้งการเติบโตของหลอดเลือด ดังนั้นจึงอาจเหมาะสำหรับการตัดเนื้องอกออกจากสารอาหาร นอกจากนี้ ยังพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพอย่างมากในการรักษามะเร็งไมอีโลม่าซึ่งเป็นมะเร็งร้ายในไขกระดูก

“ตอนนี้เรารู้แล้วว่าทาลิดาไมด์สามารถเรียกได้ว่าเป็น ‘กาวโมเลกุล’” ดร. ซิงไหล เฉิง จากสถาบันเคมีเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยเกอเธ่ แฟรงก์เฟิร์ต อธิบาย “นั่นหมายความว่ามันสามารถจับโปรตีนสองตัวแล้วเชื่อมเข้าด้วยกันได้”

สิ่งนี้มีความน่าสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากโปรตีนชนิดหนึ่งมีลักษณะคล้าย “เครื่องติดฉลาก” ที่จะติดฉลาก “GARBAGE” ที่ชัดเจนให้กับโปรตีนอีกชนิดหนึ่ง

อนุพันธ์ธาลิดาไมด์ C5, C6 และ C7 จะเปลี่ยน CRBN ซึ่งเป็น "เครื่องติดฉลาก" เพื่อให้สามารถจับกับ BCL-2 ได้ ด้วยวิธีนี้ โมเลกุล BCL-2 จึงถูกทำเครื่องหมายเพื่อย่อยสลาย ซึ่งอาจเป็นกลยุทธ์ใหม่ในการต่อสู้กับมะเร็ง ผู้เขียน: ดร. ซิงไหล เฉิง

ระบบกำจัดของเสียของเซลล์จะจดจำแท็กนี้: มันจะจับโมเลกุลโปรตีนที่มีแท็กแล้วฉีกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อย “กลไกนี้ช่วยอธิบายผลที่แตกต่างกันของทาลิดาไมด์” เฉิงกล่าว “ขึ้นอยู่กับโปรตีนที่ถูกแท็ก อาจทำให้เกิดความผิดปกติในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนหรือทำลายเซลล์มะเร็งได้”

กลไกนี้เปิดโอกาสให้การแพทย์มีความเป็นไปได้มากขึ้น เนื่องจากเซลล์มะเร็งต้องอาศัยโปรตีนบางชนิดเพื่อความอยู่รอด หากสามารถกำหนดเป้าหมายและทำลายโปรตีนเหล่านี้ได้อย่างเป็นระบบ โรคนี้ก็น่าจะหายขาดได้ ปัญหาคือกาวโมเลกุลมีลักษณะเฉพาะมาก

พันธมิตรในการจับยึดมักจะเป็นเครื่องติดฉลากของเซลล์ หรือในภาษาวิทยาศาสตร์ก็คือ ไลเกส E3 ที่เรียกว่า CRBN โปรตีนในร่างกายหลายพันชนิดเท่านั้นที่สามารถเป็นพันธมิตรที่สองได้ ซึ่งโปรตีนเหล่านี้ขึ้นอยู่กับกาว

“ดังนั้นเราจึงสร้างอนุพันธ์ของธาลิดาไมด์ขึ้นมาชุดหนึ่ง” เฉิงกล่าว “จากนั้นเราจึงทดสอบว่าอนุพันธ์ดังกล่าวมีคุณสมบัติในการยึดเกาะหรือไม่ และหากมี อนุพันธ์ดังกล่าวจะมีประสิทธิภาพในการต่อต้านโปรตีนชนิดใด” เพื่อจุดประสงค์นี้ นักวิจัยจึงเติมอนุพันธ์ดังกล่าวลงในโปรตีนทั้งหมดในสายเซลล์ที่เพาะเลี้ยง จากนั้นจึงสังเกตดูว่าโปรตีนชนิดใดที่สลายตัวเมื่อมี CRBN

“ในกระบวนการนี้ เราได้ระบุอนุพันธ์สามชนิดที่สามารถติดแท็กโปรตีนในเซลล์ซึ่งมีความสำคัญมากต่อการย่อยสลาย นั่นก็คือ BCL-2” เฉิงอธิบาย “BCL-2 ป้องกันไม่ให้เซลล์เปิดใช้งานโปรแกรมทำลายตัวเอง ดังนั้นหากไม่มีโปรแกรมดังกล่าว เซลล์ก็จะตาย”

นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไม BCL-2 จึงเป็นจุดสนใจของการวิจัยโรคมะเร็งมาอย่างยาวนาน แม้กระทั่งยาสำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่เรียกว่า venetoclax ก็ยังมีตัวยาที่ลดประสิทธิภาพของ BCL-2 และทำให้เซลล์ที่กลายพันธุ์ทำลายตัวเอง

“อย่างไรก็ตาม ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด BCL-2 เองก็กลายพันธุ์ ดังนั้น venetoclax จึงไม่สามารถยับยั้งโปรตีนได้อีกต่อไป” เฉิงกล่าว “เราสามารถแสดงให้เห็นได้ว่าอนุพันธ์ของเรายังระบุรูปแบบที่กลายพันธุ์นี้เพื่อระบุการย่อยสลายได้ด้วย นอกจากนี้ พันธมิตรของเราที่สถาบัน Max Planck Institute for Biophysics ยังได้จำลองปฏิกิริยาระหว่างอนุพันธ์ของธาลิดาไมด์กับ BCL-2 บนคอมพิวเตอร์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าอนุพันธ์จับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิงจาก venetoclax ซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่เราสามารถยืนยันได้ในภายหลังด้วยการทดลอง”

นักวิจัยยังได้ทดสอบสารประกอบของพวกเขากับแมลงวันผลไม้ที่มีเซลล์มะเร็งด้วย อัตราการรอดชีวิตของแมลงวันที่ได้รับการบำบัดด้วยวิธีนี้สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม เฉิงเตือนว่าอย่าคาดหวังมากเกินไป เนื่องจากผลลัพธ์เหล่านี้ยังเป็นเพียงการวิจัยขั้นพื้นฐาน "แม้ว่าจะแสดงให้เห็นว่าโมเลกุลทาลิดาไมด์ที่ดัดแปลงแล้วมีศักยภาพในการรักษาที่ดี แต่เรายังไม่สามารถระบุได้ว่าโมเลกุลดังกล่าวจะพิสูจน์ตัวเองได้ในทางปฏิบัติในสักช่วงเวลาหนึ่งหรือไม่"

ผลการศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Cell Reports Physical Science