ค้นพบโปรตีนชนิดใหม่ที่เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคเบาหวาน

ในระดับพื้นฐาน โรคเบาหวานเป็นโรคที่เกิดจากความเครียด ความเครียดในระดับจุลภาคซึ่งทำให้เกิดการอักเสบและขัดขวางการผลิตอินซูลินของตับอ่อน และความเครียดในระบบที่เกิดจากการสูญเสียฮอร์โมนที่ควบคุมน้ำตาลในเลือด นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก (UCSF) ได้ค้นพบโมเลกุลที่มีบทบาทสำคัญในการขยายความเครียดในระยะเริ่มแรกของโรคเบาหวาน: TXNIP (โปรตีนที่โต้ตอบกับไทโอรีดอกซิน) โมเลกุลนี้จะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ ส่งผลให้เซลล์ที่ผลิตอินซูลินในตับอ่อนตาย

ผลการศึกษาดังกล่าวได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Cell Metabolism ควบคู่ไปกับผลงานของนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยวอชิงตันในเซนต์หลุยส์

การศึกษาครั้งนี้ถือเป็นแนวทางในการพัฒนายาตัวใหม่ที่ออกฤทธิ์โดยการบล็อกผลของ TXNIP และด้วยเหตุนี้จึงป้องกันหรือหยุดการอักเสบที่ยาตัวนี้ก่อให้เกิดขึ้นได้ นักวิทยาศาสตร์ที่ทำงานในสาขานี้เชื่อว่ากลยุทธ์นี้อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยในระยะเริ่มต้นของโรค ซึ่งเป็นช่วงที่โรคเบาหวานเพิ่งเริ่มเกิดขึ้นหรือกำลังจะเกิดขึ้น (ซึ่งเป็นช่วงที่เรียกว่า “ช่วงฮันนีมูน”)

งานวิจัยทางคลินิกจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงด้านโภชนาการและวิธีการอื่นๆ สามารถชะลอการเกิดโรคเบาหวานในบางคนได้ และแม้แต่ป้องกันได้ในบางคนด้วยซ้ำ เป้าหมายหลักของการศึกษานี้คือการค้นหาวิธีที่จะยืดระยะเวลาฮันนีมูนออกไปอย่างไม่มีกำหนด ดร. เฟโรซ ปาปา หัวหน้าการศึกษา ซึ่งเป็นรองศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ที่ UCSF และนักวิจัยที่ UCSF Diabetes Center และ California Institute for Quantitative Biosciences กล่าว

โรคเบาหวานเกิดจากความผิดปกติของเซลล์เฉพาะในตับอ่อนที่เรียกว่าเบต้าเซลล์ ซึ่งทำหน้าที่ผลิตฮอร์โมนอินซูลินที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด เบต้าเซลล์เพียงเซลล์เดียวสามารถสังเคราะห์โมเลกุลอินซูลินได้หนึ่งล้านโมเลกุลต่อนาที นั่นหมายความว่าเบต้าเซลล์ประมาณหนึ่งพันล้านเซลล์ในตับอ่อนที่มีสุขภาพดีจะสร้างโมเลกุลอินซูลินได้มากกว่าเม็ดทรายบนชายหาดหรือในทะเลทรายใดๆ ในโลกต่อปี หากเบต้าเซลล์ตายลง ตับอ่อนจะไม่สามารถผลิตอินซูลินได้เพียงพอ และร่างกายไม่สามารถรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้เหมาะสมได้ นี่คือสิ่งที่เกิดขึ้นกับโรคเบาหวาน

งานวิจัยที่ดำเนินการในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาทำให้ Dr. Papa และเพื่อนร่วมงานของเขาสรุปได้ว่าความเครียดของเอนโดพลาสมิก เรติกูลัม (ER) เป็นสาเหตุของโรคทำลายเซลล์เบตาและโรคเบาหวาน

เซลล์ทุกเซลล์มีเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม และโครงสร้างที่ปกคลุมด้วยเยื่อหุ้มเซลล์สามารถมองเห็นได้ง่ายภายใต้กล้องจุลทรรศน์ ในเซลล์ทุกเซลล์ ER มีบทบาทสำคัญในการช่วยประมวลผลและพับโปรตีนที่สังเคราะห์ขึ้น แต่สำหรับเซลล์เบต้า โครงสร้างนี้มีความสำคัญเป็นพิเศษเนื่องจากมีหน้าที่เฉพาะในการหลั่งอินซูลิน

การสะสมของโปรตีนที่ยังไม่คลี่คลายในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ในระดับที่สูงจนไม่สามารถซ่อมแซมได้ ทำให้เกิดการทำงานมากเกินไปของเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่เรียกว่าการตอบสนองของโปรตีนที่ยังไม่คลี่คลาย (UPR) ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อเปิดโปรแกรมอะพอพโทซิส นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบว่าโปรตีน TXNIP เป็นโหนดที่สำคัญใน "การตอบสนองของโปรตีนที่ยังไม่คลี่คลายที่ปลายสุด" นี้ โปรตีน TXNIP ถูกเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วโดย IRE1α ซึ่งเป็นเอ็นโดริโบนิวคลีเอส (RNase) ของไคเนส/เอนโดพลาสมิกเรติคูลัมที่มีการทำงานสองแบบ IRE1α ที่มีการทำงานมากเกินไปจะเพิ่มความเสถียรของ TXNIP messenger RNA โดยลดระดับของไมโครอาร์เอ็นเอ miR-17 ที่ทำให้ TXNIP ไม่เสถียร ในทางกลับกัน ระดับโปรตีน TXNIP ที่สูงขึ้นจะกระตุ้นอินฟลัมโมโซม NLRP3 ทำให้เกิดการแตกตัวของโปรคาสเปส-1 และการหลั่งอินเตอร์ลิวคิน 1β (IL-1β) ในหนูอาคิตะ การลบยีน txnip จะลดการตายของเซลล์เบต้าของตับอ่อนระหว่างที่เครียดใน ER และยับยั้งโรคเบาหวานที่เกิดจากความผิดปกติของโปรอินซูลิน ในที่สุด โมเลกุลขนาดเล็กที่ยับยั้ง RNase IRE1α จะยับยั้งการสังเคราะห์ TXNIP โดยบล็อกการหลั่ง IL-1β ดังนั้น เส้นทาง IRE1α-TXNIP จึงถูกใช้ในการตอบสนองขั้นสุดท้ายต่อโปรตีนที่ยังไม่คลี่คลาย เพื่อกระตุ้นการอักเสบที่ปราศจากเชื้อและการตายของเซลล์ตามโปรแกรม และอาจเป็นเป้าหมายในการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการรักษาโรคเสื่อมของเซลล์

หากคุณคิดว่าเซลล์เบต้าเป็นโรงงานขนาดเล็ก ER ก็สามารถมองได้ว่าเป็นคลังสินค้าสำหรับจัดส่ง ซึ่งเป็นสถานที่ที่ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายจะได้รับการบรรจุหีบห่อ ติดฉลาก และส่งไปยังปลายทางอย่างสวยงาม

เอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมของเซลล์ที่มีสุขภาพดีเปรียบเสมือนคลังสินค้าที่จัดอย่างเป็นระเบียบ สินค้าจะได้รับการประมวลผล บรรจุหีบห่อ และจัดส่งอย่างรวดเร็ว แต่ห้องฉุกเฉินที่อยู่ภายใต้ความเครียดเปรียบเสมือนซากปรักหักพังที่มีสินค้าที่ไม่ได้บรรจุหีบห่อวางเกลื่อนกลาด ยิ่งนานวันเข้า สิ่งของต่างๆ ก็จะยิ่งชำรุดทรุดโทรม และร่างกายจะแก้ปัญหานี้อย่างรุนแรง โดยแทบจะเผาโรงงานและปิดคลังสินค้าไปเลย

ในทางวิทยาศาสตร์ เซลล์จะเริ่มต้นสิ่งที่เรียกว่า "การตอบสนองของโปรตีนที่ยังไม่คลี่คลาย" ใน ER กระบวนการนี้จะกระตุ้นการอักเสบที่เกิดจากโปรตีนอินเตอร์ลิวคิน-1 (IL-1) และสุดท้ายจะเปิดใช้งานโปรแกรมอะพอพโทซิส หรือการตายของเซลล์ตามโปรแกรม

เมื่อพิจารณาโดยรวมของร่างกายแล้ว การสูญเสียนี้ไม่ใช่เรื่องเลวร้ายนัก เนื่องจากมีเบต้าเซลล์ประมาณพันล้านเซลล์ในตับอ่อน คนส่วนใหญ่จึงสามารถสูญเสียเบต้าเซลล์ไปเพียงเล็กน้อยได้ ปัญหาคือ ผู้คนจำนวนมากใช้พื้นที่เก็บข้อมูลมากเกินไป

“ตับอ่อนไม่มีสารสำรองมากขนาดนั้น ถ้าเซลล์เหล่านี้เริ่มตาย เซลล์ที่เหลือจะต้องทำงานเพื่อ 'สอง'” ดร.ปาป้าอธิบาย ในบางจุด สมดุลจะเสียไปและเบาหวานก็จะเกิดขึ้น

เมื่อตระหนักถึงความสำคัญของการอักเสบในการพัฒนาโรคเบาหวาน บริษัทเภสัชกรรมหลายแห่งจึงกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกของยาตัวใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนอินเตอร์ลิวคิน-1

ในงานของพวกเขา ดร. ปาป้าและเพื่อนร่วมงานเน้นย้ำถึงบทบาทของผู้เล่นหลักในกระบวนการนี้ที่ยังไม่ได้รับการยอมรับมากนัก ซึ่งก็คือโปรตีน TXNIP ในฐานะเป้าหมายของยาตัวใหม่ โดย TXNIP มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเริ่มต้นของความเครียดที่ทำลายล้างใน ER การตอบสนองต่อโปรตีนที่คลี่คลาย การอักเสบ และการตายของเซลล์

นักวิทยาศาสตร์พบว่าในช่วงเริ่มต้นของกระบวนการนี้ โปรตีน IRE1 จะกระตุ้น TXNIP ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์ IL-1 และการอักเสบโดยตรง การนำ TXNIP ออกจากสมการจะช่วยปกป้องเซลล์จากความตาย เมื่อนำหนูที่ขาด TXNIP มาผสมกับสัตว์ที่มีแนวโน้มเป็นโรคเบาหวาน ลูกหลานจะได้รับการปกป้องจากโรคนี้อย่างสมบูรณ์ เนื่องจากเซลล์เบต้าที่ผลิตอินซูลินจะได้รับโอกาสในการอยู่รอด

ดร.ปาป้าเชื่อว่าการยับยั้ง TXNIP ในคนสามารถปกป้องเซลล์เบตาของพวกเขาได้ ซึ่งอาจทำให้การเกิดโรคเบาหวานล่าช้าลงได้ ซึ่งเป็นแนวคิดที่จำเป็นต้องได้รับการพัฒนาเพิ่มเติมและทดสอบในทางคลินิกในที่สุด

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]