การวิเคราะห์เชิงระบบของการเปลี่ยนแปลงยีน MUTYH ช่วยให้ประเมินความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้แม่นยำยิ่งขึ้น

ยีนจะถูกถ่ายทอดจากพ่อแม่และกำหนดลักษณะต่างๆ เช่น สีตาและส่วนสูง รวมถึงความเสี่ยงของโรคบางชนิด

แม้ว่ายีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง เช่น BRCA1 และ TP53 จะค่อนข้างคุ้นเคย แต่ยีนส่วนใหญ่ก็จัดอยู่ในประเภททั่วไปที่เรียกว่ายีนที่มีความสำคัญทางคลินิกที่ไม่แน่นอน

ในปัจจุบัน ผู้ที่มีประวัติครอบครัวมีโอกาสใช้ข้อมูลการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมเพื่อประเมินความเสี่ยงต่อโรคต่างๆ ของตนเองได้เพียงจำกัด

การศึกษาล่าสุดจากห้องปฏิบัติการของเจคอบ คิทซ์แมน แห่งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมิชิแกน เปิดเผยเบาะแสใหม่เกี่ยวกับความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน MUTYH ซึ่งเชื่อมโยงกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยมีหน้าที่ปกติในการซ่อมแซมดีเอ็นเอ บทความนี้ตีพิมพ์ในวารสาร The American Journal of Human Genetics

การกลายพันธุ์ใน MUTYH อาจทำให้เกิดการเจริญเติบโตผิดปกติในร่างกาย โดยเฉพาะในลำไส้ใหญ่ ทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ร้ายแรงเพิ่มขึ้น

ตัวแปรเหล่านี้ยังพบได้บ่อยมาก โดยคนในสหรัฐอเมริกา 1 ใน 50 คนมีตัวแปรเสี่ยงของยีนนี้

“การระบุกลุ่มย่อยของบุคคลที่มีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางครอบครัวนั้นสำคัญมาก เพราะสำหรับพวกเขา การป้องกันอาจช่วยชีวิตได้” Kitzman ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านพันธุศาสตร์มนุษย์กล่าว

ไม่ใช่ว่าทุกรูปแบบหรือการกลายพันธุ์จะเหมือนกัน

ตัวแปรที่ไม่มีความหมายคือตัวแปรที่ "ทำลาย" ยีน ในขณะที่ตัวแปรที่มีความหมายเหมือนกันไม่มีผลใดๆ และไม่เป็นอันตราย

สิ่งที่เรียกว่า missense variants เกิดขึ้นเมื่อการเปลี่ยนแปลงในลำดับ DNA ส่งผลให้มีการสร้างโปรตีนชนิดอื่น

เพื่อศึกษาตัวแปรเหล่านี้ แทนที่จะสร้างแบบจำลองเซลล์หรือสัตว์ด้วยตัวแปรครั้งละหนึ่งตัวและศึกษาการเปลี่ยนแปลงการทำงานใดๆ ทีมงานได้ใช้แบบจำลองแบบผสมโดยสร้างตัวแปร MUTYH ที่เป็นไปได้ทั้งหมด ซึ่งก่อให้เกิดห้องสมุดที่มีตัวแปรจำนวน 10,941 ตัว

จากนั้นพวกเขาใช้เครื่องรายงานระบบซ่อมแซม DNA เพื่อวัดการทำงานของแต่ละตัวแปรอย่างเป็นระบบ

“โดยพื้นฐานแล้ว เราได้ใส่เซ็นเซอร์ตรวจจับความเสียหายจากออกซิเดชันเข้าไปในเซลล์ ซึ่งจะสว่างขึ้นเป็นสีเขียวหากการซ่อมแซมดำเนินไปด้วยดี และจะไม่สว่างขึ้นเป็นสีเขียวหากฟังก์ชันการซ่อมแซมบกพร่อง” Kitzman อธิบาย

จากนั้นพวกเขาแบ่งเซลล์ออกเป็นสองประเภท: เซลล์แบบทำหน้าที่และเซลล์แบบไม่ทำงาน

การใช้วิธีนี้ทำให้พวกเขาสามารถแยกตัวแปรที่ไม่มีความหมายออกจากตัวแปรที่มีความหมายเหมือนกัน (ไม่มีความหมาย) ได้อย่างชัดเจน

นอกจากนี้ ยังมีการระบุรูปแบบ missense จำนวนหนึ่งซึ่งอยู่ในช่วงกลาง โดยมีผลที่ขึ้นอยู่กับการทำงานต่อเนื่อง

นอกจากนี้ พวกเขายังยืนยันความสำคัญทางคลินิกของการกลายพันธุ์ MUTYH โดยการเปรียบเทียบกับฐานข้อมูล ClinVar ของศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ (NCBI) ซึ่งประกอบด้วยตัวแปรที่ค้นพบผ่านการทดสอบทางพันธุกรรมและตรวจสอบโดยแพทย์

“ปรากฏว่าการกลายพันธุ์บางส่วนใน MUTYH เป็นเรื่องธรรมดาในประชากรมนุษย์ และการทดสอบของเราสามารถจับความก่อโรคได้อย่างสมบูรณ์แบบ” Kitzman กล่าว

ตัวอย่างเช่น ตัวแปรหนึ่งในช่วงกลางนั้นสอดคล้องกับตัวแปรทางคลินิกที่ทราบกันว่าเกิดขึ้นในภายหลังและมีการพัฒนาของโพลิปในรูปแบบที่ไม่รุนแรง

นอกเหนือจากการให้หลักฐานเพิ่มเติมเกี่ยวกับความหมายที่แท้จริงของตัวแปรที่มีความหมายไม่แน่นอน Kitzman ยังตั้งข้อสังเกตว่าการวิเคราะห์เชิงฟังก์ชันประเภทนี้สามารถช่วยให้ผู้คนตัดสินใจเกี่ยวกับการป้องกันโรคได้ดีขึ้นโดยอิงจากข้อมูลทางพันธุกรรมของพวกเขา

“การตรวจทางพันธุกรรมกำลังกลายเป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นเรื่อยๆ และแม้ว่าเราจะสามารถอ่านตัวอักษรในหนังสือได้ แต่เราไม่รู้ว่าจะแปลงตัวอักษรเหล่านั้นให้เป็นคำและประโยคได้อย่างไร และไม่รู้ว่าจะเข้าใจความหมายของประโยคเหล่านั้นได้อย่างไร” คิทซ์แมนกล่าว

“เราจำเป็นต้องระดมทุนเพื่อการวิจัยทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานต่อไป เพื่อให้ได้ประโยชน์ที่แท้จริง เช่น ความสามารถในการตีความความเสี่ยงของมะเร็งจากผลการทดสอบทางพันธุกรรม ซึ่งอาจนำไปสู่การป้องกันที่ช่วยชีวิตได้”