การรักษาโรคอ้วนด้วยการยับยั้งตัวรับ NMDA ที่กำหนดเป้าหมายที่ GLP-1

ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Natureนักวิจัยได้พัฒนายา bimodal ตัวใหม่ชื่อ MK-801 ซึ่งสามารถรักษาโรคอ้วน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และไขมันในเลือดผิดปกติในหนูทดลองที่เป็นโรคเมตาบอลิกได้สำเร็จ โดยการรวมการต่อต้านตัวรับ N-methyl-D-aspartate (NMDA) เข้ากับการต่อต้านตัวรับ glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

ตัวรับ NMDA เป็นช่องทางไอออนที่สำคัญในสมองที่มีอิทธิพลต่อภาวะสมดุลของน้ำหนักตัว โรคอ้วนมีความเกี่ยวข้องกับการส่งผ่านประสาทผ่านกลูตาเมตและความยืดหยุ่นของซินแนปส์ที่เกิดจากตัวรับ NMDA

ในหนู การยับยั้งการทำงานของตัวรับ NMDA ในก้านสมองจะเพิ่มการกินอาหารในระยะสั้น แต่การต่อต้านตัวรับเหล่านี้ในไฮโปทาลามัสจะช่วยลดการกินอาหารและน้ำหนักตัว

สารยับยั้งตัวรับ NMDA เช่น MK-801 และเมมันทีนทำให้หนูมีน้ำหนักลดและกินอาหารที่ย่อยง่ายน้อยลงในสัตว์ฟันแทะและไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ สารยับยั้งเหล่านี้ยังช่วยระงับการกินจุบจิบในมนุษย์ อีกด้วย

ในการทบทวนครั้งนี้ นักวิจัยได้พัฒนาสารประกอบใหม่ MK-801 ซึ่งผสมผสานสารต้านโมเลกุลขนาดเล็กกับสารกระตุ้นเปปไทด์สำหรับการรักษาโรคอ้วน

MK-801 ส่งมอบตัวดัดแปลงตัวรับไอโอโนทรอปิกโมเลกุลขนาดเล็กที่กำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการปิดกั้นตัวรับ NMDA แบบไม่จำเพาะ ทีมงานจึงได้สร้างยาผสมที่ใช้เปปไทด์ซึ่งประกอบด้วยสารยับยั้งตัวรับ NMDA MK-801 และอนาล็อก GLP-1

พวกเขาใช้พันธะไดซัลไฟด์ที่ลดขนาดได้ในการออกแบบกลไกที่ไวต่อปฏิกิริยารีดอกซ์เพื่อให้แน่ใจว่า MK-801 จะปล่อยออกมาภายในเซลล์ ซึ่งจะทำให้สารกระตุ้น GLP-1 ในเซลล์และสารต่อต้าน NMDA มีกิจกรรมโดยรวม

นักวิจัยพัฒนา MK-801 โดยการแยกและทำให้เปปไทด์บริสุทธิ์หลังจากผลิตตัวเชื่อมไดซัลไฟด์ และประเมินความสามารถของสารประกอบในการส่งผ่านการกระตุ้น พวกเขาทำให้ตัวเชื่อมไดซัลไฟด์มีฟังก์ชันหลังจากเกิดปฏิกิริยากับยาที่มีเอมีน

พวกเขาได้รับการประเมินในหลอดทดลองโดยใช้การวิเคราะห์โครมาโทกราฟีของเหลวสมรรถนะสูงแบบเฟสย้อนกลับ (UPLC) และการถ่ายโอนพลังงานเรโซแนนซ์เรืองแสงชีวภาพ (BRET)

นอกจากนี้ ยังมีการสร้างคอนจูเกตที่มีอะนาล็อกของเปปไทด์ต่างๆ รวมถึงเปปไทด์ YY (PYY) เปปไทด์กลูโคส-อินซูลิโนโทรปิก (GIP) และโคอะโกนิสต์ GIP/GLP-1 คอนจูเกตเหล่านี้อาจเพิ่มประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก

นักวิจัยได้ตรวจสอบลักษณะการเผาผลาญกลูโคสของ MK-801 ในหนูทดลองที่เป็นโรคเบาหวาน db/db และหนู Sprague-Dawley (SD) เพศผู้ทั้งสองเพศ พวกเขาได้ตรวจสอบโปรไฟล์ที่ไม่พึงประสงค์ของ MK-801-GLP-1 โดยเฉพาะผลกระทบต่อภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงและการเคลื่อนไหวมากเกินไป

พวกเขาทำการศึกษาลักษณะทางเมตาบอลิซึมและการวัดค่าแคลอรีทางอ้อมโดยใช้หนู DIO C57BL/6J หลังจากกำหนดขนาดยาแล้ว พวกเขาประเมินผลเมตาบอลิซึมในร่างกายโดยเปรียบเทียบ MK-801-GLP-1 กับการบำบัดด้วย MK-801 และพาหนะ

ทีมวิจัยได้ยืนยันประสิทธิผลของ MK-801-GLP-1 ในการจัดการสมดุลพลังงานโดยทำให้มีน้ำหนักตัวและมวลไขมันเป็นปกติเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่อายุเท่ากัน

พวกเขาได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบทรานสคริปโตมิกส์เพื่อพิจารณาผลกระทบของคอนจูเกตต่อก้านสมองและระบบตอบแทนของเมโสลิมบิก ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการลดน้ำหนักระหว่างการรักษาสองวิธีอาจทำให้การตีความการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมการถอดรหัสมีความซับซ้อน

การฉีด MK-801 ใต้ผิวหนังทุกวันส่งผลให้ปริมาณอาหารที่รับประทานและน้ำหนักตัวลดลงตามขนาดยา ในทางกลับกัน การรักษาแบบเรื้อรังจะทำให้เกิดภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงขึ้นและการเคลื่อนไหวร่างกายที่มากเกินไป ทำให้ไม่เหมาะสำหรับการจัดการโรคอ้วน

ในแบบจำลองหนูทดลองต่างๆ ของโรคเมตาบอลิซึมและโรคอ้วน การรักษาด้วยการผสมผสาน MK-801-GLP-1 สามารถแก้ไขโรคอ้วน เบาหวาน และไขมันในเลือดสูงได้อย่างมีนัยสำคัญ

ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในปฏิกิริยาตอบสนองของโปรตีโอมิกส์และทรานสคริปโตมิกส์ของเซลล์ไฮโปทาลามัสที่เกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของซินแนปส์และการส่งผ่านทางกลูตาเมต บ่งชี้ว่าคอนจูเกตสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างประสาทในเซลล์ประสาทที่แสดงเปปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน-1 ได้

ประโยชน์ในการลดน้ำหนักของ MK-801 อาจเกิดจากผลร่วมกันของสมดุลพลังงานและการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการกิน ผลกระทบสองประการของการยับยั้ง NMDA ต่ออาหารอาจลดประสิทธิภาพการลดน้ำหนักจากการสัมผัสกับสารยับยั้ง NMDA ทั่วร่างกาย

ศักยภาพในการลดน้ำหนักอย่างมีนัยสำคัญของคอนจูเกต MK-801-GLP-1 เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงที่มั่นคงในไฮโปทาลามัสในโปรตีนและทรานสคริปต์ที่เกี่ยวข้องกับความสามารถในการปรับเปลี่ยนของระบบประสาทของตัวรับ NMDA แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในการกระจายทางชีวภาพของสารประกอบที่เกิดจากเป้าหมายโดยการกำหนดเป้าหมายของเปปไทด์-1 ที่คล้ายกลูคากอนอาจหลีกเลี่ยงการส่ง MK-801 ไปยังเส้นประสาทรับความรู้สึกทางวากัสและกำหนดเป้าหมายไปยังเซลล์ประสาทในนิวเคลียสแทรกตัสโซลิทาเรียส (NTS) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

MK-801-GLP-1 ช่วยลดน้ำหนักตัวในหนูได้อย่างมีประสิทธิภาพ ส่งผลให้น้ำหนักลดลง 23% เมื่อเทียบกับยาตัวพาเมื่อเทียบกับยาเดี่ยวที่ให้ยาหลายขนาน

ในหนู DIO การฉีด GLP-1 หรือ MK-801-GLP-1 เพียงครั้งเดียวช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด แต่การรักษาด้วย MK-801 ในปริมาณโมลาร์เท่ากันไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อระดับน้ำตาลในเลือด

หลังจากผ่านไป 9 วัน กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการผสมผสาน MK-801-GLP-1 ลดน้ำหนักไป 15% เมื่อเทียบกับ 3.5% ในกลุ่มแอนะล็อก GLP-1 เดิม

การศึกษาแสดงให้เห็นว่ากลยุทธ์โมเลกุลแบบไบโหมดที่ผสมผสานการต่อต้านตัวรับ NMDA และการต่อต้านตัวรับเปปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน-1 สามารถแก้ไขโรคอ้วน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และไขมันในเลือดผิดปกติในหนูทดลองที่เป็นโรคเมตาบอลิกได้สำเร็จ

วิธีนี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการใช้การกำหนดเป้าหมายที่ควบคุมโดยเปปไทด์เพื่อสร้างการปรับเปลี่ยนตัวรับไอโอโนโทรปิกเฉพาะเซลล์และศักยภาพในการรักษาของการกระตุ้นตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 แบบรวมโมเลกุลเดียวและการต่อต้านตัวรับ NMDA สำหรับการจัดการโรคอ้วนอย่างปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบผลของการลดน้ำหนักของ MK-801 ในบริบททางคลินิก