"หนึ่งโมเลกุลแทนที่จะเป็นสองโมเลกุล": ตงกัต อาลี ผลิตต้นแบบยาแก้โรคเกาต์แบบออกฤทธิ์สองทาง

นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบสิ่งที่หาได้ยากสำหรับการรักษาโรคเกาต์ นั่นคือโมเลกุลเดี่ยวที่ช่วยลดระดับกรดยูริกและลดการอักเสบของข้อต่อ นักวิจัยไม่ได้เริ่มต้นจากศูนย์ แต่จุดเริ่มต้นคือส่วนประกอบจากธรรมชาติจากพืช Eurycoma longifolia (หรือที่รู้จักกันในชื่อ “tongkat ali”) หลังจากการคัดกรองฟีโนไทป์และการปรับโครงสร้างแบบหลายรอบ ทีมวิจัยได้สังเคราะห์อนุพันธ์ 64 ชนิด และอนุพันธ์หมายเลข 32 ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิกในระดับยาที่ดีที่สุด แต่มีความปลอดภัยที่ดีกว่า บทความนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communicationsเมื่อวันที่ 12 สิงหาคม 2568

ความเป็นมาของการศึกษา

คาดการณ์ว่าในปี พ.ศ. 2563 โรคเกาต์ส่งผลกระทบต่อประชากรทั่วโลกราว 56 ล้านคน โดยอัตราความชุกและอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา โรคนี้พบได้บ่อยในผู้ชายและผู้สูงอายุ และมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับโรคร่วมทางเมตาบอลิซึม

• ชีววิทยาหลัก: NLRP3 → IL-1β การโจมตีนี้ถูกกระตุ้นโดยผลึกโมโนโซเดียมยูเรตในข้อ ซึ่งจะกระตุ้นอินฟลัมโมโซม NLRP3 ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อย IL-1β และการอักเสบอย่างรุนแรงจากนิวโทรฟิล ดังนั้น NLRP3 จึงเป็นหนึ่งในเป้าหมายหลักในการต้านการอักเสบในโรคเกาต์
• แนวทางการรักษาสองแนวทางในปัจจุบัน (1) การลดกรดยูริกในระยะยาว: ยาที่ยับยั้งเอนไซม์แซนทีนออกซิเดส (อัลโลพิวรินอล, ฟีบูโซสแตท) และยาที่ยับยั้งยูริก (ยาที่ยับยั้ง URAT1 เป็นต้น) (2) บรรเทาอาการกำเริบ: ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs), โคลชิซีน, GCS; ACR-2020 แนะนำให้ "รักษาให้ตรงเป้าหมาย" <6 มก./ดล. แต่บ่อยครั้งที่ต้องใช้ยาหลายตัวพร้อมกัน
• ทำไมยูริโคซูริกจึงมีความสำคัญ กรดยูริกส่วนใหญ่หลังการกรองของไตจะถูกดูดซึมกลับในท่อไตส่วนต้น โดยส่วนใหญ่ผ่านตัวขนส่ง URAT1 และ GLUT9 ร่วมกับ OAT4, ABCG2 เป็นต้น การปิดกั้นทางเดินเหล่านี้จะเพิ่มการขับกรดยูริก
• ข้อจำกัดของยาที่มีอยู่ ยาเลซินูแรดชนิดยูริโคซูริกมีผลข้างเคียงทางไตที่ขึ้นอยู่กับขนาดยา ในที่สุดยานี้จึงถูกถอนออกจากตลาดสหรัฐอเมริกา (2019) และสหภาพยุโรป (2020) สำหรับยาเฟบูโซสแตท หลังจากมีสัญญาณเตือนในการศึกษาก่อนหน้านี้ การทดลองแบบ FAST แบบใหม่แสดงให้เห็นว่าอัตราการเสียชีวิตโดยรวมไม่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับยาอัลโลพูรินอล - การถกเถียงเกี่ยวกับโปรไฟล์ความปลอดภัยยังคงดำเนินต่อไป
• ตรรกะของ “สองเป้าหมายในโมเลกุลเดียว” อุดมคติคือสารที่ลดกรดยูริก (ผ่าน URAT1/GLUT9/OAT4) และลดการอักเสบ (ผ่าน NLRP3) พร้อมกัน ซึ่งอาจช่วยลดการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาและการใช้ยาหลายชนิด จนถึงปัจจุบัน ยาที่ “มียาหลายชนิด” เช่นนี้พบได้น้อย
• ทำไมต้อง เลือก Eurycoma longifolia (ตงกัต อาลี)? พืชชนิดนี้ขึ้นชื่อในเรื่องฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย สำหรับโรคเกาต์ พืชชนิดนี้ได้รับการอธิบายว่ามีฤทธิ์ลดกรดยูเรตในสัตว์ และยับยั้งการขนส่งกรดยูเรต (URAT1) โดยส่วนประกอบแต่ละชนิด ซึ่งเป็นแหล่งที่ดีของ "โครงสร้างธรรมชาติ" สำหรับการออกแบบ
• สิ่งที่งานวิจัยปัจจุบันเพิ่มเติม ผู้เขียนในวารสาร Nature Communications (12 สิงหาคม 2568) ได้นำกรดเบต้า-คาร์โบลีน-1-โพรพิโอนิกจากE. longifoliaมาสร้างอนุพันธ์ 64 ชนิด ผ่านการคัดกรองฟีโนไทป์/การปรับโครงสร้างให้เหมาะสม สารประกอบ 32 ซึ่งเป็นสารประกอบหลัก แสดงให้เห็นถึงการลดลงของกรดยูริกในหนู (คล้ายกับ febuxostat แต่ดีกว่า lesinurad/benzbromarone) และยับยั้งการอักเสบที่ขึ้นอยู่กับ NLRP3 ในแบบจำลองโรคข้ออักเสบเฉียบพลัน ซึ่งถือเป็น “กลไกคู่” ที่ต้องการอย่างแท้จริง

พวกเขาทำอะไรกัน?

ผู้เขียนได้นำกรดเบตา-คาร์โบลีน-1-โพรพิโอนิกจากE. longifoliaมาออกแบบอนุพันธ์ชุดหนึ่งที่มีฟาร์มาโคฟอร์ “คู่” คือ ออกฤทธิ์พร้อมกันกับตัวขนส่งกรดยูริกในไต (เพื่อเร่งการขับออก) และอินฟลัมโมโซม NLRP3 (ตัวกระตุ้นสำคัญที่ทำให้เกิดการอักเสบในโรคเกาต์) ส่งผลให้สารประกอบ 32 กลายเป็นสารประกอบหลัก โดยยับยั้งการดูดซึมกรดยูริกกลับผ่าน URAT1, GLUT9 และ OAT4 (กล่าวคือ ออกฤทธิ์เป็นสารขับกรดยูริกที่มีฤทธิ์แรง) และยับยั้งการทำงานของ NLRP3 พร้อมกัน โดยลดการปลดปล่อย IL-1β ซึ่งเป็น “ตัวกลาง” หลักของอาการปวด

ผลลัพธ์ในแบบจำลอง

• ในแบบจำลองเมาส์ที่มีภาวะกรดยูริกในเลือดสูง ผู้เข้าร่วมการทดลองสามารถลดกรดยูริกได้เทียบเท่ากับเฟบูโซสแตท และดีกว่าเลซินูแรดและเบนซ์โบรมาโรนอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม ในการทดสอบกับเป้าหมายแต่ละรายการ IC₅₀ ของ URAT1 สำหรับ “32” มีค่าครึ่งหนึ่งของเลซินูแรด (3.81 เทียบกับ 6.88 ไมโครโมลาร์)
• ในการทดลองหนูทดลองที่เป็นโรคข้ออักเสบเกาต์เฉียบพลัน ยาดังกล่าวสามารถลดอาการอักเสบที่เกิดจาก NLRP3 ได้
• ความปลอดภัย: ผลการทดสอบความเป็นพิษต่อหัวใจของ hERG เป็นลบ ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากในหนูอยู่ที่ประมาณ 53% ความทนทานต่อขนาดยาที่สูงกว่า 1,000 มก./กก. ในหนู และไม่เกิดความเสียหายต่ออวัยวะเมื่อให้ยาในขนาดสูงเป็นเวลานาน วิธีนี้ดีกว่ายาควบคุมที่ทราบกันว่ามีโปรไฟล์ที่มีปัญหา

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

การรักษาโรคเกาต์ในปัจจุบันมักแบ่งออกเป็น 2 ทิศทาง:

1. การลดกรดยูริกในระยะยาว (ยาที่ยับยั้งแซนทีนออกซิเดส เช่น อัลโลพิวรินอลหรือเฟบูโซสแตต และยาที่ยับยั้งกรดยูริก เช่น ยาที่ยับยั้ง URAT1)
2. บรรเทาอาการกำเริบ (NSAIDs, colchicine, steroids)

แต่ยาคลาสสิกก็มีข้อเสียเช่นกัน คือ เฟบูโซสแตทและอัลโลพูรินอลมีผลข้างเคียงและไม่เหมาะสำหรับอาการกำเริบเฉียบพลัน เลซินูแรดมีคำเตือนเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อไต ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงถูกถอนออกจากตลาดบางแห่งในที่สุด ดังนั้น โมเลกุลเดี่ยวที่กำจัดกรดยูริกและยับยั้งกระบวนการอักเสบของ NLRP3 พร้อมกัน จึงเป็นวิธีที่มีศักยภาพในการลดการใช้ยาหลายชนิด ปฏิกิริยาระหว่างยา และความเป็นพิษ

บริบทเล็กๆ น้อยๆ: เป้าหมายเหล่านี้คืออะไร?

• URAT1/GLUT9/OAT4 เป็นโปรตีนขนส่งหลักที่ทำหน้าที่ดูดซับกรดยูริกกลับเข้าสู่ไต การปิดกั้นโปรตีนเหล่านี้จะทำให้การขับกรดยูริกออกมากขึ้น
• อินฟลัมมาโซม NLRP3 เป็น "โหนดส่งสัญญาณ" ภายในเซลล์ ซึ่งเมื่อสัมผัสกับผลึกโมโนโซเดียมยูเรต จะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบแบบต่อเนื่องและการหลั่ง IL-1β นี่คือสิ่งที่ทำให้อาการเกาต์กำเริบรุนแรงมาก

ข้อจำกัดและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

สิ่งสำคัญคือต้องเน้นย้ำว่าผลการทดลองทั้งหมดยังคงเป็นการทดลองก่อนทางคลินิก (ในหนูและหนูทดลอง) ความทนทานและประสิทธิภาพในมนุษย์ยังไม่ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1-3 ซึ่งรวมถึงการประเมินผลกระทบต่อไตและความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีโรคร่วม ซึ่งพบได้บ่อยในโรคเกาต์ อย่างไรก็ตาม งานวิจัยนี้ได้กำหนดกลยุทธ์ใหม่ นั่นคือ โพลีฟาร์มาโคโลยีที่ได้รับการออกแบบอย่างมีเหตุผลโดยอิงจากโครงสร้างตามธรรมชาติ และเพิ่มตัวเลือกที่น่าสนใจสำหรับการพัฒนาเพิ่มเติมใน "พอร์ตโฟลิโอ"

ที่มา: Nature Communications, 12 สิงหาคม 2568: การค้นพบสารต้านโรคเกาต์หลายเป้าหมายจาก Eurycoma longifolia Jack ผ่านการคัดกรองทางฟีโนไทป์และการปรับโครงสร้างให้เหมาะสม