เมตฟอร์มินกลับมาอีกครั้ง: เส้นทางสมองเบื้องหลังผลต้านเบาหวาน

แม้ว่าเมตฟอร์มินจะเป็นยาหลักในการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 มากว่า 60 ปีแล้ว แต่บรรดานักวิจัยยังคงไม่มีความเข้าใจอย่างถ่องแท้ว่ายาชนิดนี้ทำงานอย่างไร

นักวิทยาศาสตร์จากวิทยาลัยแพทยศาสตร์เบย์เลอร์ พร้อมด้วยเพื่อนร่วมงานจากนานาชาติ ได้ค้นพบกลไกที่ไม่เคยมีใครรู้จักมาก่อน ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญของเมตฟอร์มิน นั่นคือ สมอง การค้นพบนี้เปิดโอกาสใหม่ๆ ในการรักษาโรคเบาหวานที่มีประสิทธิภาพและแม่นยำยิ่งขึ้น โดยการระบุถึงความเกี่ยวข้องของวิถีสมองในการทำงานของเมตฟอร์มิน

การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารScience Advances

"เป็นที่เชื่อกันมานานแล้วว่าเมตฟอร์มินช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดได้ โดยหลักๆ แล้วคือการยับยั้งการผลิตเมตฟอร์มินในตับ การศึกษาบางชิ้นชี้ว่าเมตฟอร์มินมีผลผ่านทางลำไส้" ดร. มาโกโตะ ฟุกุดะ ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านกุมารเวชศาสตร์ (แผนกโภชนาการ) แห่งวิทยาลัยแพทยศาสตร์เบย์เลอร์ หัวหน้าทีมวิจัยกล่าว

เราตัดสินใจศึกษาสมองเพราะได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญกลูโคสที่สำคัญทั่วร่างกาย เราต้องการค้นหาว่าสมองมีส่วนเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ต้านเบาหวานของเมตฟอร์มินหรือไม่ และเกี่ยวข้องอย่างไร

ทีมวิจัยมุ่งเน้นไปที่โปรตีนขนาดเล็กที่เรียกว่า Rap1 ซึ่งพบในบริเวณเฉพาะของสมองที่เรียกว่า เวนโตรมีเดียลไฮโปทาลามัส (VMH) นักวิจัยพบว่าความสามารถของเมตฟอร์มินในการลดน้ำตาลในเลือดในขนาดที่เหมาะสมทางคลินิกนั้นขึ้นอยู่กับการยับยั้งการทำงานของ Rap1 ในบริเวณสมองนี้

เพื่อทดสอบสิ่งนี้ ฟูกูดะและเพื่อนร่วมงานของเขาได้ใช้หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ไม่มี Rap1 ใน VMH หนูเหล่านี้ได้รับอาหารไขมันสูงเพื่อเลียนแบบโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เมื่อได้รับเมตฟอร์มินในขนาดต่ำ ยานี้ไม่ได้ลดระดับกลูโคส อย่างไรก็ตาม ยาเบาหวานชนิดอื่นๆ เช่น อินซูลินและ GLP-1 agonists ยังคงมีประสิทธิภาพ

เพื่อยืนยันบทบาทของสมองให้ชัดเจนยิ่งขึ้น นักวิจัยจึงฉีดเมตฟอร์มินขนาดไมโครโดสเข้าไปในสมองของหนูที่เป็นโรคเบาหวานโดยตรง ผลลัพธ์คือระดับน้ำตาลในเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แม้จะฉีดในปริมาณที่ต่ำกว่าปริมาณที่รับประทานโดยทั่วไปหลายพันเท่าก็ตาม

“เรายังได้ศึกษาด้วยว่าเซลล์ใดใน VMH ที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของเมตฟอร์มิน” ฟูกูดะกล่าว “เราพบว่าเซลล์ประสาท SF1 จะถูกกระตุ้นเมื่อเมตฟอร์มินเข้าสู่สมอง ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ประสาทเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงกับกลไกการออกฤทธิ์ของยา”

นักวิทยาศาสตร์ใช้ชิ้นเนื้อสมองบันทึกกิจกรรมทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาทเหล่านี้ เมตฟอร์มินกระตุ้นเซลล์ประสาทส่วนใหญ่ แต่เฉพาะเมื่อมี Rap1 เท่านั้น ในหนูที่ไม่มี Rap1 ในเซลล์ประสาทเหล่านี้ เมตฟอร์มินไม่มีผลใดๆ แสดงให้เห็นว่า Rap1 จำเป็นต่อเมตฟอร์มินในการ "เปิด" เซลล์สมองเหล่านี้และลดระดับกลูโคส

“การค้นพบนี้เปลี่ยนมุมมองของเราเกี่ยวกับเมตฟอร์มิน” ฟูกูดะกล่าว “มันไม่เพียงแต่ออกฤทธิ์ในตับและลำไส้เท่านั้น แต่ยังออกฤทธิ์ในสมองด้วย เราพบว่าแม้ว่าตับและลำไส้ต้องการยาในปริมาณสูง แต่สมองกลับตอบสนองต่อยาในปริมาณที่น้อยมาก”

แม้ว่ายาต้านเบาหวานบางชนิดจะส่งผลต่อสมอง แต่การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายก็ส่งผลต่อสมองตลอดเวลา

“การค้นพบเหล่านี้เปิดประตูสู่การรักษาโรคเบาหวานรูปแบบใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่เส้นทางสมองนี้โดยตรง” ฟูกูดะกล่าว
“นอกจากนี้ เมตฟอร์มินยังเป็นที่รู้จักกันว่ามีประโยชน์เพิ่มเติม เช่น ช่วยชะลอความแก่ของสมอง เราวางแผนที่จะศึกษาว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ Rap1 เดียวกันในสมองมีส่วนรับผิดชอบต่อผลกระทบเหล่านี้หรือไม่”