เครือข่ายประสาทความเจ็บปวดและสังคม: สารกระตุ้น NOP ช่วยลดภาวะไฮเปอร์แอคทีฟในไมเกรน

ในงานวิจัยด้านจิตประสาทเภสัชวิทยาพบว่าในหนูทดลองไมเกรนแบบคลาสสิก (การฉีดไนโตรกลีเซอรีน) ไม่เพียงแต่มีความไวต่อความเจ็บปวดลดลงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงพฤติกรรมทางสังคมด้วย ตัวกระตุ้นตัวรับ NOP แบบเลือกสรร (Ro 64-6198) สามารถกำจัดทั้งอาการปวดผิดปกติทางกลและความบกพร่องทางสังคมได้ ผลการทดลองนี้ถูกกำจัดบางส่วนโดยตัวต่อต้าน NOP SB-612111 ซึ่งยืนยันถึงจุดประสงค์ของการทดลองนี้ การทำแผนที่เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้น (TRAP2/Ai9) เผยให้เห็นการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมในคอร์เทกซ์ซิงกูเลต อะมิกดาลา ฮิปโปแคมปัส ไฮโปทาลามัส เนื้อเทาเพอริอาควีดักทัล (ในเพศหญิง) และในนิวเคลียสหางของเส้นประสาทไตรเจมินัล (ในทั้งสองเพศ) ซึ่งทั้งหมดนี้ได้รับการปรับให้เป็นปกติโดย Ro 64-6198

พื้นหลัง

• ไมเกรนเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้สุขภาพทรุดโทรม GBD ประมาณการว่าจำนวนผู้ป่วยเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญระหว่างปี 1990 ถึง 2021 โดยไมเกรนยังคงเป็นสาเหตุหลักของการมีชีวิตอยู่กับความพิการ (โดยเฉพาะในผู้หญิงอายุต่ำกว่า 50 ปี)
• แบบจำลองไนโตรกลีเซอรีน (NTG) เป็นวิธีการที่ได้รับการรับรองสำหรับการกระตุ้นให้เกิดอาการ "คล้ายไมเกรน" ในสัตว์และมนุษย์ในหนู NTG ทำให้เกิดอาการประสาทหลอน/ปวดศีรษะจากความปวดเกินปกติ (hypereralgesia/allodynia) และลักษณะทางพฤติกรรมอื่นๆ มากมาย ผลกระทบนี้สามารถย้อนกลับได้บางส่วนด้วยยาต้านไมเกรนที่เป็นที่รู้จัก แบบจำลองนี้ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในการคัดกรองเบื้องต้นของเป้าหมายการรักษา
• ระบบ NOP/โนซิเซปตินเป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มในการรักษาอาการปวดตัวรับ NOP (โนซิเซปติน/ออร์ฟานิน FQ) ทำหน้าที่ควบคุมการส่งผ่านความเจ็บปวดและการตอบสนองต่อความเครียด อะโกนิสต์ได้แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ระงับปวดในรูปแบบของอาการปวดประสาทและปวดอักเสบ ซึ่งอาจช่วยลดความเสี่ยงจาก “โอปิออยด์” ได้ ในการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิก Ro 64-6198 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดอาการปวดเมื่อยตามร่างกาย (allodynia) และภาวะไวต่อแสงที่เกิดจาก NTG ในหนูได้ และฤทธิ์ดังกล่าวถูกยับยั้งโดยตัวต้าน SB-612111 สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดในการทดสอบอะโกนิสต์ NOP โดยเฉพาะในบริบทของไมเกรน
• ไมเกรนไม่ได้เกิดจากความเจ็บปวดเพียงอย่างเดียว แต่ยังส่งผลต่อการทำงานทางสังคมด้วยงานวิจัยเชิงพฤติกรรมหลายชิ้นเกี่ยวกับแบบจำลอง NTG ได้อธิบายถึงความผิดปกติในปฏิสัมพันธ์ทางสังคม/การเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ ดังนั้น การทดสอบเป้าหมายที่สามารถส่งผลต่อทั้งความเจ็บปวดและพฤติกรรมทางสังคมจึงเป็นสิ่งสำคัญ
• การทำแผนที่เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้น: TRAP2/Ai9เทคโนโลยีการติดแท็กตามกิจกรรม (TRAP2) ช่วยให้เรา "ติดแท็ก" เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นในระหว่างเหตุการณ์ (เช่น อาการชัก) แล้วแสดงภาพการกระจายตัวของเซลล์ประสาทผ่านโครงสร้างสมอง ซึ่งเป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์ในการดูว่ายาทำให้เครือข่ายที่ถูกกระตุ้นมากเกินไปลดลงอย่างไร
• สิ่งที่ขาดหายไปก่อนงานวิจัยนี้แม้จะมีสัญญาณบ่งชี้ว่าการกระตุ้น NOP ช่วยลดอาการปวดจากไมเกรน NTG แต่ก็ไม่มีการวิเคราะห์พฤติกรรมทางสังคมและการเปรียบเทียบกับแผนที่การทำงานของสมองที่มากเกินไปในทั้งสองเพศอย่างเป็นระบบ บทความใหม่ในNeuropsychopharmacologyได้ปิดช่องว่างนี้อย่างแม่นยำ

พวกเขาทำอะไรกัน?

• อาการคล้ายไมเกรนเกิดขึ้นในหนูตัวผู้และตัวเมียจากการได้รับไนโตรกลีเซอรีน (NTG) เพียงครั้งเดียว
• มีการประเมินความเจ็บปวดทางกล (รอบดวงตาและอุ้งเท้า) และการทดสอบทางสังคม (รูปแบบสามห้อง ความแปลกใหม่ของคู่)
• หนูได้รับตัวกระตุ้นตัวรับ NOP แบบเลือกสรร Ro 64-6198 สัตว์บางตัวได้รับตัวต่อต้านร่วมด้วย SB-612111 เพื่อทดสอบความจำเพาะ
• เมื่อใช้ระบบรายงาน TRAP2/Ai9 เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นหลังจาก NTG จะถูกติดฉลาก และ "แผนที่" การกระตุ้นจะถูกเปรียบเทียบโดยมีและไม่มี Ro 64-6198

พวกเขาพบอะไรบ้าง?

• NTG ก่อให้เกิดทั้งความเจ็บปวดและความบกพร่องทางสังคมในทั้งสองเพศ Ro 64-6198 ย้อนกลับผลกระทบเหล่านี้ การปิดกั้น NOP ช่วยฟื้นฟูความบกพร่องบางส่วน
• การระงับปวดขึ้นอยู่กับเพศ: Ro 64-6198 ปิดกั้นความเจ็บปวดผิดปกติในผู้ชายได้อย่างชัดเจน ในผู้หญิง ฤทธิ์ระงับปวดจะอ่อนกว่า แต่ยาสามารถขจัดความผิดปกติทางสังคมในทั้งสองเพศได้
• ในระดับสมอง NTG ประกอบด้วยเครือข่ายที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวดและสังคม (ACC, อะมิกดาลา, ฮิปโปแคมปัส, ไฮโปทาลามัส, PAG ในเพศหญิง, นิวเคลียสไตรเจมินัลในทั้งสองเพศ) การทำงานมากเกินไปนี้ลดลงโดย Ro 64-6198
• ผู้เขียนได้อัปโหลดข้อมูลดิบไปยัง RepOD (Icm UW) เพื่อวิเคราะห์ซ้ำ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• ไมเกรนไม่ได้หมายถึงแค่ความเจ็บปวดเท่านั้น “ความพิการทางสังคม” ตั้งแต่การหลีกเลี่ยงการสัมผัสไปจนถึงการลาออกจากงาน เป็นหนึ่งในปัจจัยที่ก่อให้เกิดความเจ็บปวดมากที่สุดสำหรับผู้ป่วย งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงทางชีวภาพระหว่างความเจ็บปวดแบบไมเกรน อาการทางสังคม และการส่งสัญญาณ NOP ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความเชื่อมโยงเหล่านี้สามารถเกิดขึ้นได้ด้วยเป้าหมายเดียว
• ระบบ NOP (โนซิเซปติน/ออร์ฟานิน เอฟคิว) เป็นโอปิออยด์สายพันธุ์ “ลำดับที่สี่” ที่สามารถควบคุมความเจ็บปวด ความเครียด และการเข้าสังคมได้ ข้อมูลจากสัตว์ทดลองสนับสนุนว่าระบบนี้อาจเป็นเป้าหมายสำหรับการรักษาไมเกรนนอกแกนเซโรโทนิน (ทริปแทน/แกแพนท์ส)

มันสามารถทำงานได้อย่างไร

Ro 64-6198 กระตุ้นตัวรับ NOP ช่วยลดการถ่ายทอดความเจ็บปวดในวงจรไตรเจมิโนวาเรสเตอรอล และทำให้วงจรลิมบิก-คอร์ติคัลที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล/การหลีกเลี่ยงสังคมสงบลง การลดลงของภาวะไฮเปอร์แอคติวิตีที่เกิดจาก NTG ใน ACC, อะมิกดาลา, ฮิปโปแคมปัส และ PAG เป็นความสัมพันธ์ทางประสาทโดยตรงกับการปรับปรุงพฤติกรรมที่สังเกตได้

ข้อจำกัด

• นี่คือแบบจำลองเมาส์ของไมเกรนเฉียบพลัน แบบจำลองนี้ถูกต้อง แต่ไม่ได้อธิบายภาพรวมทางคลินิกทั้งหมด (ออร่า ไมเกรนเรื้อรัง ความวิตกกังวล/ซึมเศร้าร่วม)
• Ro 64-6198 เป็นยาที่อยู่ระหว่างการทดลอง ยังไม่มีการพิสูจน์ความปลอดภัย/ประสิทธิผลในมนุษย์
• ความแตกต่างระหว่างเพศที่ชัดเจนในการระงับปวดแสดงให้เห็นว่าคลินิกจะต้องคำนึงถึงเพศและสถานะของฮอร์โมนด้วย

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• เพื่อทดสอบสารกระตุ้น NOP ในแบบจำลองไมเกรนเรื้อรังและร่วมกับมาตรฐานปัจจุบัน (ไตรพแทน สารต้าน CGRP)
• มองหาไบโอมาร์กเกอร์ของการตอบสนอง (เช่น โปรไฟล์การทำงานของ ACC/อะมิกดะลาใน fMRI ในมนุษย์)
• เพื่อทดสอบว่าการปรับ NOP ช่วยลดการปรับตัวทางสังคมในผู้ป่วยไมเกรนหรือไม่ ไม่ใช่แค่ความรุนแรงของอาการปวดเท่านั้น

ที่มา: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. และคณะ Ro 64-6198, ตัวกระตุ้นตัวรับ NOP แบบเลือกสรรช่วยลดความบกพร่องทางสังคมที่เกี่ยวข้องกับอาการปวดไมเกรนที่เกิดจาก NTG Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z