4 วันแรก: อาหารของแม่จะปรับสายตัวอ่อนด้วย RNA ขนาดเล็กได้อย่างไร

อาหารของแม่ที่กำลังตั้งครรภ์อาจเริ่มส่งผลกระทบต่อทารกได้ตั้งแต่สี่วันแรกหลังการปฏิสนธิ แม้กระทั่งก่อนการฝังตัว การศึกษาในวารสารNature Communicationsแสดงให้เห็นว่าการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงจะทำให้ "องค์ประกอบ" ของ RNA ขนาดเล็กที่ไม่ได้เข้ารหัส (sncRNA) ในของเหลวในท่อนำไข่และมดลูกของหนูเปลี่ยนแปลงไป โมเลกุลเหล่านี้ไปถึงตัวอ่อนในระยะแรก ขัดขวางกระบวนการเผาผลาญ และนำไปสู่การเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ที่ล่าช้า น้ำหนักและความยาวแรกเกิดที่ลดลง และนำไปสู่ความผิดปกติของระบบเผาผลาญในทารก การฝังตัวไม่ได้รับผลกระทบ แต่ "การปรับสภาพ" ของพัฒนาการและรกได้รับผลกระทบ

ความเป็นมาของการศึกษา

ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา แนวคิด DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) ได้เปลี่ยนจุดเน้นของวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับการตั้งครรภ์ระยะปริกำเนิด กล่าวคือ สุขภาพระยะยาวของลูกถูกกำหนดไว้แล้วตั้งแต่ระยะเริ่มแรกสุด ตั้งแต่การก่อตัวของเซลล์สืบพันธุ์ไปจนถึงวันแรกๆ ของการสร้างตัวอ่อน ช่วงเวลา "ก่อนการตั้งครรภ์" ก่อนการฝังตัวมีความเปราะบางเป็นพิเศษ ช่วงเวลานี้เป็นช่วงที่จีโนมของไซโกต (ZGA) ถูกเปิดใช้งาน เครื่องหมายทางเอพิเจเนติกส์ (การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การดัดแปลงฮิสโตน) ถูกเขียนขึ้นใหม่อย่างแข็งขัน และ "การตัดสินใจ" เกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ครั้งแรกๆ เกิดขึ้น ความผันผวนใดๆ ในสภาพแวดล้อมของมารดาในช่วงเวลาดังกล่าว ไม่ว่าจะเป็นโภชนาการ สถานะการเผาผลาญ และการอักเสบ ในทางทฤษฎีแล้ว อาจทิ้งร่องรอยการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์และความเสี่ยงต่อวัยผู้ใหญ่ไว้อย่างยาวนานอย่างไม่สมส่วน

ตัวกลางสำคัญแต่ถูกประเมินต่ำเกินไปมานานของการเชื่อมโยงนี้คือของเหลวในระบบสืบพันธุ์ของมารดา นั่นคือ ท่อนำไข่และมดลูก ของเหลวเหล่านี้ไม่เพียงแต่เป็น "พาหนะ" และสารอาหารสำหรับตัวอ่อนในระยะแรกเท่านั้น แต่ยังเป็นสภาพแวดล้อมที่เอื้อต่อการสนทนาระหว่าง "มดลูกกับตัวอ่อน" ซึ่งนอกจากไอออน กรดอะมิโน และโปรตีนแล้ว ยังมีกรดนิวคลีอิกไหลเวียนอยู่ ซึ่งสามารถแทรกซึมเข้าไปในระยะบลาสโตซิสต์และเปลี่ยนแปลงโปรแกรมต่างๆ ของมันได้ ก่อนหน้านี้มีการแสดงให้เห็นว่าไมโครอาร์เอ็นเอของเยื่อบุโพรงมดลูกจากของเหลวในมดลูกสามารถกระตุ้นการยึดเกาะของระยะบลาสโตซิสต์ได้ และในอสุจิของบิดา ไมโครอาร์เอ็นเอขนาดเล็ก (โดยเฉพาะอย่างยิ่งอนุพันธ์ของ tRNA) จะถ่ายทอด "ความทรงจำ" ของอาหารไขมันสูงไปยังลูกหลาน อย่างไรก็ตาม องค์ประกอบและพลวัตของกลุ่มไมโครอาร์เอ็นเอขนาดเล็กในของเหลวในมดลูก/ท่อนำไข่ของมารดาก่อนการฝังตัว และที่สำคัญที่สุดคือความไวต่อการเปลี่ยนแปลงอาหารในระยะสั้น ยังคงไม่ได้รับการสำรวจ

งานวิจัยปัจจุบันในวารสาร Nature Communicationsได้ปิดช่องว่างนี้ทั้งในด้านเทคโนโลยีและแนวคิด โดยใช้ PANDORA-seq ซึ่งเป็นวิธีการหาลำดับเบสแบบ “พาโนรามา” ของ RNA ขนาดเล็กที่ไม่ได้เข้ารหัส ผู้เขียนได้จัดทำแผนที่คลังข้อมูล sncRNA ในของเหลวในท่อนำไข่และในมดลูกของหนูในวันที่ 1-4 หลังการปฏิสนธิ และพบว่า tsRNA และ rsRNA (อนุพันธ์ของ tRNA และ rRNA) มีอิทธิพลเหนือ miRNA โดยมีพลวัตรายวันอย่างชัดเจน สิ่งสำคัญคือ การได้รับอาหารไขมันสูงเพียงช่วงสั้นๆ ในสี่วันนี้เพียงอย่างเดียว จะทำให้สมดุลของ tsRNA/rsRNA และการเปลี่ยนแปลงในของเหลวในมดลูกเปลี่ยนแปลงไปอย่างมีนัยสำคัญ สิ่งนี้สร้างช่องทางที่เป็นไปได้ทางชีวภาพที่ “สัญญาณโภชนาการ” ของแม่สามารถส่งผ่านไปยังตัวอ่อนได้แม้กระทั่งก่อนการฝังตัว

จากนั้นผู้เขียนจึงทดสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ: พบว่า sncRNA ที่ “เปลี่ยนแปลง” ดังกล่าวจากของเหลวในมดลูก (ซึ่งได้มาจากการตรวจพบภาวะ HFD) สามารถขัดขวางการแสดงออกของยีนเมแทบอลิซึมของระยะบลาสโตซิสต์ และโดยไม่ส่งผลกระทบต่อการฝังตัวของตัวอ่อนเอง ทำให้การเจริญเติบโตของตัวอ่อนและรกแย่ลง ลดน้ำหนัก/ความยาวของทารกแรกเกิด และเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของเมแทบอลิซึมในทารก ซึ่งเป็นผลกระทบที่เกิดขึ้นจากการถ่ายยีนเอ็มบริโอโดยตรงเข้ากับ sncRNA ที่เกี่ยวข้อง เมื่อเทียบกับข้อมูลทางระบาดวิทยาจำนวนมากเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างโภชนาการในช่วงแรกของการตั้งครรภ์และความเสี่ยงในเด็ก งานวิจัยนี้ได้เพิ่มการเชื่อมโยงระดับโมเลกุลที่ขาดหายไป นั่นคือ RNA ขนาดเล็กในมดลูกในฐานะ “ตัวนำ” ของสถานะทางโภชนาการของมารดาไปยังตัวอ่อนในช่วงวันแรกๆ ของการพัฒนา

นักวิทยาศาสตร์ทำอะไร?

นักวิจัยใช้เทคโนโลยี PANDORA-seq แบบ “ครอบคลุม” ที่เป็นกรรมสิทธิ์ของตน เพื่อทำแผนที่ RNA ขนาดเล็กในของเหลวในมดลูก (UF) และท่อนำไข่ (OF) ของหนูก่อนการฝังตัว พวกเขาพบว่า tsRNA และ rsRNA เป็นตัวแปรสำคัญ คิดเป็นประมาณ 80% ของ sncRNA ทั้งหมด ขณะที่ microRNA คิดเป็นเพียงเศษเสี้ยวของเปอร์เซ็นต์

• ข้อสังเกตที่สำคัญในชีววิทยาของไหล:
  • โปรไฟล์ sncRNA เปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกตั้งแต่วันที่ 1 ถึงวันที่ 4: ของเหลวในมดลูกมี rsRNA มากกว่าและ tsRNA น้อยกว่าของเหลวในท่อนำไข่
  • ภายใต้อิทธิพลของการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง (HFD) ในมารดา สมดุลนี้จะเปลี่ยนแปลง โดยเฉพาะในวันที่ 4 ในมดลูก (tsRNA ลดลง rsRNA เพิ่มขึ้น)
  • การดัดแปลง RNA และลำดับ sncRNA เองก็เปลี่ยนแปลงเช่นกัน ไม่ใช่แค่สัดส่วนเท่านั้น

แล้วตัวอ่อนกับทารกละคะ?

เมื่อ sncRNA ที่ "เปลี่ยนแปลง" เหล่านี้เข้าสู่ตัวอ่อน พวกมันจะปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนเมตาบอลิซึมในระยะบลาสโตซิสต์ ส่งผลให้เกิดการฝังตัว แต่ในช่วงกลางการตั้งครรภ์ ตัวอ่อนและรกจะพัฒนาได้ไม่ดี ทารกแรกเกิดจะมีน้ำหนักและความยาวลดลง และความผิดปกติของเมตาบอลิซึมจะเกิดขึ้นในภายหลัง และนี่ไม่ใช่แค่ความสัมพันธ์เท่านั้น การถ่ายยีนเอ็มบริโอระยะแรกด้วย sncRNA ที่แยกได้จากของเหลวในมดลูก (ที่ได้จากภาวะ HFD) เลียนแบบผลของแบบจำลองที่มีชีวิต

• ลำดับเหตุการณ์ (แบบง่าย):
  1. คุณแม่กินไขมันนอกหน้าต่างก่อนการฝังตัว →
  2. ในมดลูก/ท่อนำไข่ tsRNA/rsRNA มีการเปลี่ยนแปลง →
  3. sncRNA เหล่านี้เข้าสู่ตัวอ่อน →
  4. “ตัวควบคุม” การเผาผลาญของระยะบลาสโตซิสต์ถูกรบกวน →
  5. การเจริญเติบโตของตัวอ่อน/รกจะช้าลง และลูกหลานจะประสบกับความเสี่ยงต่อการเผาผลาญ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ช่วงเวลาก่อนการตั้งครรภ์นั้นสั้นและเปราะบาง นั่นคือช่วงเวลาที่จีโนมของไซโกตถูกเปิดใช้งาน เครื่องหมายเอพิเจเนติกส์ถูกเขียนขึ้นใหม่ และการตัดสินใจครั้งแรกที่ "เป็นโชคชะตา" ของเซลล์ก็เกิดขึ้น งานวิจัยนี้ได้เพิ่มส่วนที่ขาดหายไปให้กับแนวคิด DOHaD (ต้นกำเนิดของโรคในระยะเริ่มแรกของการพัฒนา) นั่นคือ อาร์เอ็นเอขนาดเล็กในมดลูกทำหน้าที่เป็น "ผู้ส่ง" สถานะการเผาผลาญของมารดาไปยังตัวอ่อน สิ่งนี้อธิบายได้ว่าทำไมการเปลี่ยนแปลงทางโภชนาการแม้เพียงช่วงสั้นๆ ในช่วงการตั้งครรภ์จึงสามารถส่งผลยาวนานได้

• มีอะไรใหม่ในบทความนี้:
  • มีการแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าของเหลวในมดลูก/ท่อนำไข่อุดมไปด้วย tsRNA/rsRNA และองค์ประกอบของของเหลวดังกล่าวจะไวต่ออาหารของมารดาภายในไม่กี่วัน
  • ผลเชิงสาเหตุได้รับการพิสูจน์แล้ว: การฉีด sncRNA จากของเหลวในมดลูกเข้าไปในตัวอ่อน “หลังจาก HFD” จะสร้างฟีโนไทป์ขึ้นมาใหม่
  • ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าผลที่ตามมานั้น “ล่าช้า” กล่าวคือ การฝังตัวไม่ได้รับผลกระทบ แต่การเจริญเติบโตและการเผาผลาญของทารกในครรภ์/ลูกหลานได้รับผลกระทบ

วิธีการทำ (อธิบายวิธีการคร่าวๆ)

หนูถูกให้อาหารที่มีไขมันสูงเป็นเวลา 4 วันแรกของการตั้งครรภ์ จากนั้นจึงรวบรวม OF/UF และทำการจัดลำดับ sncRNA (PANDORA-seq) จากนั้นจึงประเมิน:

• การแสดงออกของยีนในระยะบลาสโตซิสต์
• การเจริญเติบโตของตัวอ่อน/รกในช่วงกลางการตั้งครรภ์
• น้ำหนัก/ความยาวแรกเกิดและสุขภาพการเผาผลาญของลูก
• และการทดสอบการทำงานได้ดำเนินการโดยการถ่ายโอนยีน sncRNA ที่แยกออกมาลงในตัวอ่อน

ขอบเขตอยู่ตรงไหนและต่อไปจะเป็นอย่างไร?

นี่เป็นงานของหนู: การแปลผลการวิจัยสู่มนุษย์ต้องใช้ความระมัดระวัง และกลไกการออกฤทธิ์ของ tsRNA/rsRNA เฉพาะเจาะจงและ "เป้าหมาย" ของพวกมันในตัวอ่อนยังไม่สามารถสรุปได้ อย่างไรก็ตาม แนวคิดเรื่องเส้นทางการส่งสัญญาณจากแม่สู่ตัวอ่อนผ่าน sncRNA ได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลเชิงสาเหตุแล้ว ขั้นตอนต่อไปคือการตรวจหาไบโอมาร์กเกอร์ของ sncRNA ในของเหลวในระบบสืบพันธุ์ของมนุษย์ และทดสอบว่าความเสี่ยงสามารถปรับเปลี่ยนได้ด้วยการแทรกแซงทางโภชนาการอย่างอ่อนโยนก่อนการฝังตัวหรือไม่

• สิ่งที่ฉันอยากเห็นในการวิจัยในอนาคต:
  • แผนที่เป้าหมาย tsRNA/rsRNA เฉพาะและผลกระทบต่อการเผาผลาญในระยะบลาสโตซิสต์
  • การศึกษาเชิงสังเกตและการแทรกแซงในมนุษย์เกี่ยวกับ IVF/การตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ
  • การทดสอบว่าการแทรกแซงทางโภชนาการในช่วง 'หน้าต่างศูนย์' จะช่วยลดความเสี่ยงของการเจริญเติบโตที่ล่าช้า/การเผาผลาญล้มเหลวหรือไม่

การนำกลับไปใช้จริง “ที่นี่และตอนนี้”

แม้ว่าคำแนะนำทางคลินิกจะยังคงไม่เปลี่ยนแปลง แต่สัญญาณก็ชัดเจน: โภชนาการในช่วงก่อนตั้งครรภ์นั้นไม่ใช่เรื่องเล็กน้อย อาหารที่เน้นอาหารที่ไม่ผ่านการแปรรูปและมีไขมันปานกลางในช่วงก่อนตั้งครรภ์ไม่เพียงแต่ส่งผลต่อ “โอกาสในการตั้งครรภ์” เท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อสุขภาพของระบบเผาผลาญของทารกในครรภ์อีกด้วย และ “จดหมาย” โมเลกุลจากมดลูก – tsRNA และ rsRNA – น่าจะเป็นหนึ่งในวิธีที่ทำให้เกิดการเชื่อมโยงนี้

ที่มา: Pan S. และคณะการเปลี่ยนแปลงของ sncRNA ในน้ำหล่อเลี้ยงมดลูกที่เกิดจากอาหารของมารดาส่งผลต่อการพัฒนาของตัวอ่อนก่อนการฝังตัวและสุขภาพการเผาผลาญของลูกหลาน Nature Communicationsเผยแพร่เมื่อวันที่ 16 สิงหาคม 2568 https://doi.org/10.1038/s41467-025-63054-5