กลไกการเปลี่ยนไลโปโปรตีน "ดี" เป็น "ไม่ดี" ได้รับการชี้แจงแล้ว

นักวิทยาศาสตร์ชาวอเมริกันจากห้องปฏิบัติการแห่งชาติลอว์เรเบิร์กลีย์ในที่สุดก็ค้นพบวิธีโปรตีน - ขนย้ายของเอสเทอคอเลสเตอรอล (CETP) ให้การถ่ายโอนคอเลสเตอรอลจาก"ดี" มีความหนาแน่นสูงไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอล (HDLs ) เพื่อ"เลวร้าย" ความหนาแน่นต่ำไลโปโปรตีน (LDLs) นี่เป็นหนทางใหม่ในการออกแบบสารยับยั้ง CETP ที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับคนรุ่นใหม่ที่สามารถป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดได้

(1) CETP แทรกซึม HDL (2) การสร้างรูที่ปลายทั้งสองด้านของ CETP (3) รูขุมขนร่วมกับโพรงใน CETP สร้างช่องทางสำหรับการถ่ายโอนคอเลสเตอรอล (4) ซึ่งจะทำให้ HDL ลดลง (ภาพประกอบแก๊ง Ren / Berkeley Lab.)

เขาเป็นผู้นำทีมวิจัยซึ่งเป็นคนแรกที่บันทึกโครงสร้างการเป็นตัวแทนของปฏิกิริยา CETP กับ HDLs และ LDLs Gan Ren ผู้เชี่ยวชาญด้านกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนและนักวัตถุนิยมจาก Lawrence Lab ใน Berkeley แผนที่โครงสร้างและการวิเคราะห์โครงสร้างที่ได้รับจากเธอยืนยันสมมติฐานว่าคอเลสเตอรอลถูกถ่ายโอนจาก HDLs ไปยัง LDLs ผ่านทางอุโมงค์ที่ผ่านศูนย์กลางของโมเลกุล CETP

ตามที่นักวิจัยกล่าวว่า CETP เป็นโมเลกุลขนาดเล็ก (53 kDa) ที่คล้ายกับกล้วยที่มีโดเมน N-terminal nested และโดเมน C-terminal Spherical นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบว่า N-terminal แทรกซึม HDL ในขณะที่ C-terminal มีปฏิสัมพันธ์กับ LDL การวิเคราะห์โครงสร้างช่วยให้พวกเขาสามารถคาดเดาได้ว่าการปฏิสัมพันธ์สามครั้งนี้มีขีดความสามารถในการสร้างความพยายามที่ขยับขั้วต่อสร้างรูขุมขนที่ปลายทั้งสองด้านของ CETP รูขุมขนหันคู่กับโพรงกลางในโมเลกุล CETP สร้างอุโมงค์ซึ่งทำหน้าที่เป็นท่อระบายน้ำสำหรับการเคลื่อนไหวของคอเลสเตอรอลจาก HDL

ผลการวิจัยได้ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Chemical Biology

โรคหัวใจและหลอดเลือด (ส่วนใหญ่เป็นโรคหลอดเลือด) เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในสหรัฐอเมริกาและทั่วโลก LDL-cholesterol และ (หรือ) ลดลง - HDL-cholesterol ในเลือดพลาสมาเป็นส่วนสำคัญของความเสี่ยงในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว นั่นคือเหตุผลที่การสร้างสารยับยั้ง CETP ที่มีประสิทธิภาพได้กลายเป็นวิธีการทางเภสัชวิทยาที่ได้รับความนิยมอย่างมากในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตามแม้จะมีความสนใจทางคลินิกมากที่สุดใน CETP จนถึงทุกวันนี้ไม่ค่อยมีใครรู้เรื่องกลไกการถ่ายโอนคอเลสเตอรอลระหว่าง lipoproteins ยังไม่ชัดเจนว่า CETP จะจับตัวกับไลโปโปรตีนเหล่านี้อย่างไร

นาย Ren อธิบายว่าเป็นการยากที่จะศึกษากลไกของ CETP โดยใช้วิธีการสร้างภาพและโครงสร้างที่ได้มาตรฐานเนื่องจากการมีปฏิสัมพันธ์กับ CETP จะเปลี่ยนขนาดรูปร่างและองค์ประกอบของ lipoproteins โดยเฉพาะ HDL ทีมงานของเขาประสบความสำเร็จด้วยเทคนิคกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบเชิงลบซึ่งโปรโตคอลที่ได้รับการพัฒนาโดยนักวิทยาศาสตร์และเพื่อนร่วมงานของเขาเพื่ออธิบายว่า CETP มีปฏิสัมพันธ์กับอนุภาคทรงกลม HDL และ LDL อย่างไร เทคนิคพิเศษสำหรับการประมวลผลภาพที่ได้รับทำให้สามารถสร้างโมเลกุล CETP สามมิติและการยึดติดของ CETP-HDL ได้สามมิติ การสร้างโมเดลการเปลี่ยนแปลงของระบบทำให้สามารถคำนวณการเคลื่อนที่ของโมเลกุลของ CETP และคาดการณ์การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนคอเลสเตอรอล

ตามที่ Gan Jen แบบจำลองที่สร้างขึ้นโดยทั่วไปจะแสดงกลไกการถ่ายเทคอเลสเตอรอลที่เกิดขึ้น นี่เป็นขั้นตอนสำคัญในการพัฒนารูปแบบการยับยั้ง CETP ที่มีเหตุผลสำหรับคนรุ่นใหม่ในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด