ยีน APOE4 เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะเริ่มแรก

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ใน Nature Medicine นักวิจัยได้ตรวจสอบผลกระทบของ APOE4 (ย่อมาจาก apolipoprotein E4) ภาวะโฮโมไซโกซิตี้ต่อโรคอัลไซเมอร์ (AD) โดยใช้พยาธิวิทยา คลินิก และการวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพ พวกเขาพบว่าโฮโมไซโกตของ APOE4 แสดงพยาธิสภาพของ AD และระดับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ AD ที่เพิ่มขึ้นโดยเริ่มตั้งแต่อายุ 55 ปี ซึ่งแสดงถึงรูปแบบที่แตกต่างกันของ AD และเป็นเป้าหมายใหม่ของการบำบัด

โรคอัลไซเมอร์ (AD) มีความเกี่ยวข้องกับตัวแปรทางพันธุกรรมทั้งที่หายากและทั่วไปซึ่งมีส่วนทำให้เกิดโรค การกลายพันธุ์ในยีนเช่น APP, PSEN1 และ PSEN2 ทำให้เกิด AD (ADAD) ที่มีลักษณะเด่นของ autosomal ที่เริ่มมีอาการในระยะแรก ในขณะที่ยีนอื่นๆ หลายยีนจะเพิ่มความเสี่ยงของ AD ประปราย APOE เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญ โดย APOE4 โฮโมไซโกตมีความเสี่ยงตลอดชีวิตของภาวะสมองเสื่อม AD สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเฮเทอโรไซโกตหรือผู้ที่ไม่มีพาหะ อย่างไรก็ตาม ความสามารถในการคาดการณ์ของการเกิดอาการใน APOE4 homozygotes ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียด ลำดับที่คาดการณ์ได้ของการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ และทางคลินิกในโรคหอบหืดที่กำหนดทางพันธุกรรมให้ข้อมูลเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของโรคหอบหืด แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ได้ประเมินอิทธิพลของ APOE ต่อการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ แต่มีเพียงไม่กี่คนที่วิเคราะห์ผลของปริมาณของยีนต่อประเภทของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโรคหอบหืดใน APOE4 homozygotes การทำความเข้าใจอิทธิพลทางพันธุกรรมเหล่านี้อาจช่วยในการพัฒนากลยุทธ์การป้องกันและวิธีการรักษาโรคหอบหืดเป็นรายบุคคล

เป้าหมายของการศึกษานี้คือเพื่อประเมินการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ทางคลินิก และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในบุคคลที่มีภาวะโฮโมไซโกซิของ APOE4 เพื่อตรวจสอบว่าพวกเขาสามารถจัดประเภทเป็นโรคสมองเสื่อมที่กำหนดทางพันธุกรรมประเภทต่างๆ ได้หรือไม่ ซึ่งอาจเป็นตัวแทนของหนึ่งในโรคที่ทำให้เกิด monogenic ที่พบบ่อยที่สุด

การศึกษานี้ใช้แหล่งข้อมูลมนุษย์สองแหล่งแยกกัน:

1. การศึกษาทางพยาธิวิทยาโดยใช้ข้อมูลจากผู้บริจาคสมองจากศูนย์ประสานงานโรคอัลไซเมอร์แห่งชาติ (NACC) (n = 3,297) และ
2. การวิเคราะห์ภายในร่างกายจากกลุ่มร่วมทางคลินิก 5 กลุ่มที่มีตัวชี้วัดทางชีวภาพที่แตกต่างกัน (n = 10,039)

การศึกษานี้รวมบุคคลจาก NACC ที่มีการประเมินทางพยาธิวิทยา ข้อมูล haplotype ของ APOE การประเมินทางคลินิก และข้อมูลอายุที่เริ่มมีอาการ นอกจากนี้ กลุ่มประชากรตามรุ่นทางคลินิกทั้ง 5 กลุ่มยังรวมข้อมูลจาก Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, A4 Study, ALFA Study, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry และ OASIS3 Project กลุ่มร่วมรุ่นเหล่านี้ครอบคลุมตัวชี้วัดทางชีวภาพหลายประเภท โดยมุ่งเน้นไปที่ AD พรีคลินิก ข้อมูลที่มีอยู่ทั้งหมดเกี่ยวกับการวินิจฉัยทางคลินิกและ haplotype ของ APOE ถูกนำมาใช้สำหรับผู้เข้าร่วม

ในฐานะส่วนหนึ่งของการวิเคราะห์ทางชีวเคมี การตรวจวัดไบโอฟลูอิดได้มาจากผู้เข้าร่วม 1,665 คนจากสามไซต์งาน เทคโนโลยี Elecsys ใช้เพื่อวิเคราะห์น้ำไขสันหลัง (CSF) Aβ1–42 และ pTau181 และ SIMOA (ย่อมาจากอาร์เรย์โมเลกุลเดี่ยว) สำหรับพลาสมา pTau และ NfL ไม่มีการวัด Aβ1–40 ในสามไซต์ และไม่รวมอัตราส่วน Aβ1–42 หรือ Aβ1–40

ในการถ่ายภาพสมอง ปริมาตรฮิปโปแคมปัสได้รับการประเมินโดยใช้เครื่อง MRI ถ่วงน้ำหนัก T1 (การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก) ในผู้เข้าร่วม 5,108 คน นอกจากนี้ การถ่ายภาพด้วยอะไมลอยด์ PET (การตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน) ดำเนินการโดยใช้ตัวตามรอยต่างๆ ในผู้เข้าร่วม 7,490 ราย และผู้เข้าร่วม 1,267 รายได้รับการถ่ายภาพด้วย Tau PET ด้วยฟลอโตซิเปียร์

นอกจากนี้ การศึกษายังใช้วิธีการทางสถิติต่างๆ รวมถึงการทดสอบไคสแควร์ การทดสอบครัสคาล-วอลลิส การเปรียบเทียบแบบคู่ การวิเคราะห์การอยู่รอดของ Kaplan-Meier แบบจำลองการถดถอยของ Cox และการทดสอบทีของ Welch

ในข้อมูลหลังชันสูตร โฮโมไซโกต์ APOE4 แสดงคะแนนสูงหรือปานกลางอย่างสม่ำเสมอสำหรับการเปลี่ยนแปลงในพยาธิวิทยาของ AD ในทุกกลุ่มอายุ การวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพในสิ่งมีชีวิต แสดงให้เห็นว่า APOE4 โฮโมไซโกตมีระดับของตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ผิดปกติสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับ APOE3 โฮโมไซโกต เริ่มตั้งแต่อายุ 55 ปี โดยที่ระดับตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ผิดปกติเกือบจะสมบูรณ์เมื่ออายุ 65 ปี

โฮโมไซโกตของ APOE4 แสดงอาการของโรคอัลไซเมอร์ (AD) ก่อนหน้านี้ ความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย ภาวะสมองเสื่อม และการเสียชีวิตเมื่อเปรียบเทียบกับโฮโมไซโกตของ APOE3 ความสามารถในการคาดการณ์เวลาที่จะเริ่มแสดงอาการในโฮโมไซโกตสำหรับ APOE4 นั้นเทียบได้กับเวลาในการคาดการณ์ของบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ในยีน PSEN1 และดาวน์ซินโดรม

ไบโอมาร์กเกอร์ AD ใน APOE4 โฮโมไซโกตแสดงความผิดปกติในระยะเริ่มต้น โดยมีการเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีน Aβ1–42 ในน้ำไขสันหลัง (CSF) และคะแนนเซนติลอยด์จนถึงอายุ 50 ปี การเพิ่มขึ้นของระดับฟอสโฟรีเลตทาว (pTau) ใน CSF และพลาสมาพบเห็นในช่วงต้นทศวรรษที่ 50 ประมาณ 10–15 ปีก่อนที่จะเริ่มมีอาการ ระดับโปรตีนโซ่เบาของนิวโรฟิลาเมนต์เพิ่มขึ้นอย่างมาก ซึ่งบ่งชี้ถึงการเสื่อมของระบบประสาท ในขณะที่การฝ่อของฮิปโปแคมปัสเริ่มเร็วขึ้น แสดงให้เห็นถึงวิถีที่ชัดเจนของไบโอมาร์กเกอร์ที่เกี่ยวข้องกับ APOE4 การสร้างแบบจำลองแบบบูรณาการเน้นย้ำถึงความคล้ายคลึงกันในการเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ระหว่างโฮโมไซโกตสำหรับ APOE4, ADAD และดาวน์ซินโดรม โดยมีความแตกต่างที่เห็นได้ชัดในการฝ่อของฮิปโปแคมปัส การเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ในระยะของภาวะสมองเสื่อม AD ไม่ได้แสดงความแตกต่างที่สำคัญระหว่างแฮพลโลไทป์ APOE ซึ่งบ่งชี้ถึงความสอดคล้องของพยาธิวิทยาโดยไม่คำนึงถึงจีโนไทป์และอายุ นอกจากนี้ ยังพบผลของปริมาณยีนที่ชัดเจนในกลุ่มเฮเทอโรไซโกต APOE3 และ APOE4 ต่อพยาธิสภาพทางระบบประสาท การเปลี่ยนแปลงทางปัญญา อายุเมื่อเสียชีวิต และโปรไฟล์ของไบโอมาร์กเกอร์

แม้จะมีการวิเคราะห์กลุ่มโฮโมไซโกต APOE4 อย่างละเอียดถี่ถ้วนแล้ว การศึกษานี้ก็ยังถูกจำกัดด้วยอคติที่เกิดจากการเลือกตัวอย่างตามความสะดวก ตลอดจนความแปรปรวนระหว่างชุดข้อมูล การขาดข้อมูลเกี่ยวกับระดับ Aβ1–40 การออกแบบภาคตัดขวาง และข้อมูลประชากรผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่เป็นคนผิวขาว ในอนาคต การรวมประชากรที่หลากหลายไว้ในการศึกษาจะมีความสำคัญสูงสุด เพื่อทำความเข้าใจผลกระทบของ APOE4 ต่อความเสี่ยงต่อ AD อย่างสมบูรณ์

สรุปได้ว่า การศึกษานี้ให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือว่ากลุ่มโฮโมไซโกต APOE4 แสดงถึงการแสดงออกทางพันธุกรรมที่ชัดเจนของโรคอัลไซเมอร์ การค้นพบนี้มีความสำคัญอย่างมากต่อสุขภาพของประชาชน แนวทางการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมสำหรับผู้ที่มีพาหะ และทิศทางของแผนริเริ่มการวิจัยในอนาคต