ยีน APOE4 เชื่อมโยงกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์ในระยะเริ่มต้น

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในNature Medicineนักวิจัยได้ตรวจสอบผลกระทบของความเป็นเนื้อเดียวกันของ APOE4 (ย่อมาจาก apolipoprotein E4) ต่อโรคอัลไซเมอร์ (AD) โดยใช้การวิเคราะห์ทางพยาธิวิทยา ทางคลินิก และไบโอมาร์กเกอร์ พวกเขาพบว่าผู้ที่มี APOE4 ที่เป็นเนื้อเดียวกันจะแสดงอาการทางพยาธิวิทยาของ AD และมีไบโอมาร์กเกอร์ของ AD ที่สูงขึ้นเริ่มตั้งแต่อายุ 55 ปี ซึ่งแสดงถึงรูปแบบที่แตกต่างของ AD และเป้าหมายใหม่สำหรับการบำบัด

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เกี่ยวข้องกับรูปแบบทางพันธุกรรมทั้งที่หายากและทั่วไปซึ่งมีส่วนทำให้เกิดโรค การกลายพันธุ์ในยีน เช่น APP, PSEN1 และ PSEN2 ทำให้เกิด AD ที่มีอาการเร็ว (ADAD) ในขณะที่ยีนอื่นๆ อีกหลายตัวเพิ่มความเสี่ยงต่อ AD ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ APOE เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญ โดยผู้ที่มี APOE4 โฮโมไซโกตมีความเสี่ยงตลอดชีวิตต่อโรคสมองเสื่อมจาก AD สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ที่มีเฮเทอโรไซโกตหรือผู้ที่ไม่ได้เป็นพาหะ อย่างไรก็ตาม ความสามารถในการคาดเดาการเกิดอาการในผู้ที่มี APOE4 โฮโมไซโกตยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียด ลำดับที่คาดเดาได้ของการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ไบโอมาร์กเกอร์ และทางคลินิกใน AD ที่กำหนดโดยพันธุกรรมให้ข้อมูลเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ AD แม้ว่าการศึกษาครั้งก่อนๆ จะประเมินผลกระทบของ APOE ต่อการเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ แต่มีเพียงไม่กี่การศึกษาที่วิเคราะห์ผลกระทบของปริมาณยีนต่อหมวดหมู่ไบโอมาร์กเกอร์ของ AD ในผู้ที่มี APOE4 โฮโมไซโกต การทำความเข้าใจอิทธิพลทางพันธุกรรมเหล่านี้อาจช่วยในการพัฒนากลยุทธ์การป้องกันแบบรายบุคคลและแนวทางการรักษาหอบหืด

ดังนั้น วัตถุประสงค์ของการศึกษาครั้งนี้คือเพื่อประเมินการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ทางคลินิก และชีวมาร์กเกอร์ในบุคคลที่มี APOE4 เหมือนกัน เพื่อพิจารณาว่าบุคคลเหล่านี้สามารถจำแนกประเภทเป็นโรคสมองเสื่อมที่กำหนดทางพันธุกรรมได้หรือไม่ ซึ่งอาจเป็นโรคที่เกิดจากพันธุกรรมเดียวที่พบบ่อยที่สุดชนิดหนึ่ง

การศึกษาครั้งนี้ใช้ข้อมูลจากมนุษย์สองแหล่งที่แยกกัน:

1. การศึกษาทางพยาธิวิทยาประสาทที่ใช้ข้อมูลจากผู้บริจาคสมองจากศูนย์ประสานงานโรคอัลไซเมอร์แห่งชาติ (NACC) (n = 3,297) และ
2. การวิเคราะห์ในร่างกายของกลุ่มตัวอย่างทางคลินิก 5 กลุ่มที่มีไบโอมาร์กเกอร์ที่แตกต่างกัน (n = 10,039)

การศึกษานี้รวมถึงบุคคลจาก NACC ที่มีการประเมินทางพยาธิวิทยาของระบบประสาท ข้อมูลแฮพลโลไทป์ APOE การประเมินทางคลินิก และข้อมูลอายุเมื่อเริ่มมีอาการ นอกจากนี้ กลุ่มตัวอย่างทางคลินิก 5 กลุ่มยังรวมข้อมูลจาก Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative การศึกษา A4 การศึกษา ALFA ทะเบียนการป้องกันโรคอัลไซเมอร์ของวิสคอนซิน และโครงการ OASIS3 กลุ่มตัวอย่างเหล่านี้ครอบคลุมไบโอมาร์กเกอร์ต่างๆ โดยเน้นที่โรคอัลไซเมอร์ก่อนทางคลินิก ข้อมูลการวินิจฉัยทางคลินิกและแฮพลโลไทป์ APOE ที่มีอยู่ทั้งหมดถูกนำมาใช้กับผู้เข้าร่วม

สำหรับการวิเคราะห์ทางชีวเคมี ได้มีการรวบรวมการวัดของเหลวชีวภาพในผู้เข้าร่วม 1,665 รายในสามสถานที่ เทคโนโลยี Elecsys ถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์น้ำไขสันหลัง (CSF) Aβ1–42 และ pTau181 และ SIMOA (ย่อมาจาก single-molecule array) สำหรับ pTau ในพลาสมาและ NfL การวัด Aβ1–40 ไม่สามารถทำได้ในสามสถานที่ และไม่ได้รวมอัตราส่วนของ Aβ1–42 หรือ Aβ1–40 ไว้ด้วย

สำหรับการสร้างภาพสมอง ปริมาตรของฮิปโปแคมปัสได้รับการประเมินโดยใช้ MRI (magnetic resonance imaging) แบบถ่วงน้ำหนัก T1 ในผู้เข้าร่วม 5,108 ราย นอกจากนี้ ยังทำการสร้างภาพ PET (positron emission tomography) ของอะไมลอยด์โดยใช้ตัวติดตามต่างๆ ในผู้เข้าร่วม 7,490 ราย และผู้เข้าร่วม 1,267 รายได้รับการถ่ายภาพ PET ของ tau ด้วยฟลอร์ทอซิเพียร์

นอกจากนี้ การศึกษานี้ยังใช้สถิติหลายวิธี เช่น การทดสอบไคสแควร์ การทดสอบครัสคัล-วอลลิส การเปรียบเทียบเป็นคู่ การวิเคราะห์การอยู่รอดแบบคาปลัน-ไมเออร์ โมเดลการถดถอยค็อกซ์ และการทดสอบ t ของเวลช์

จากข้อมูลหลังการชันสูตรพลิกศพ พบว่าผู้ที่มี APOE4 โฮโมไซกัสมักมีคะแนนสูงหรือปานกลางสำหรับการเปลี่ยนแปลงของพยาธิวิทยาประสาท AD ในกลุ่มอายุต่างๆ การวิเคราะห์ไบโอมาร์กเกอร์ในร่างกายพบว่าผู้ที่มี APOE4 โฮโมไซกัสมีระดับไบโอมาร์กเกอร์ที่ผิดปกติสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่มี APOE3 โฮโมไซกัส โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 55 ปี และแทบจะทะลุระดับไบโอมาร์กเกอร์ที่ผิดปกติได้อย่างสมบูรณ์เมื่ออายุ 65 ปี

ผู้ที่มียีน APOE4 ที่เป็นโฮโมไซกัสจะแสดงอาการของโรคอัลไซเมอร์ (AD) ความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย ภาวะสมองเสื่อม และการเสียชีวิตได้เร็วกว่าผู้ที่มียีน APOE3 ที่เป็นโฮโมไซกัส ความสามารถในการคาดเดาระยะเวลาการเริ่มมีอาการในผู้ที่มียีน APOE4 ที่เป็นโฮโมไซกัสนั้นเทียบได้กับผู้ที่มีการกลายพันธุ์ PSEN1 และดาวน์ซินโดรม

ไบโอมาร์กเกอร์ AD ในโฮโมไซกัส APOE4 แสดงความผิดปกติในระยะเริ่มต้น โดยมีการเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีน Aβ1–42 ในน้ำไขสันหลัง (CSF) และคะแนนเซนติลอยด์ก่อนอายุ 50 ปี พบว่าระดับของ CSF และ pTau ที่ถูกฟอสโฟรีเลตในพลาสมาเพิ่มขึ้นในช่วงต้นวัย 50 ปี ประมาณ 10–15 ปีก่อนที่จะเริ่มมีอาการ ระดับโปรตีนโซ่เบาของนิวโรฟิลาเมนต์เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ซึ่งบ่งชี้ถึงการเสื่อมของระบบประสาท ในขณะที่การฝ่อของฮิปโปแคมปัสเริ่มเร็วขึ้น แสดงให้เห็นถึงวิถีที่ชัดเจนของไบโอมาร์กเกอร์ที่เกี่ยวข้องกับ APOE4 การสร้างแบบจำลองแบบบูรณาการเน้นย้ำถึงความคล้ายคลึงกันในการเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ระหว่างโฮโมไซกัส APOE4, ADAD และดาวน์ซินโดรม โดยมีความแตกต่างที่เห็นได้ชัดในการฝ่อของฮิปโปแคมปัส การเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ในระยะสมองเสื่อม AD ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญระหว่างแฮพลโลไทป์ APOE ซึ่งบ่งชี้ถึงความสอดคล้องของพยาธิวิทยาโดยไม่คำนึงถึงจีโนไทป์และอายุ นอกจากนี้ ยังพบผลของปริมาณยีนที่ชัดเจนในเฮเทอโรไซกัส APOE3 และ APOE4 ในแง่ของพยาธิสภาพของระบบประสาท การเปลี่ยนแปลงทางปัญญา อายุเมื่อเสียชีวิต และโปรไฟล์ของไบโอมาร์กเกอร์

แม้ว่าจะมีการวิเคราะห์ APOE4 โฮโมไซโกตในวงกว้าง แต่การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดเนื่องจากความลำเอียงในการสุ่มตามความสะดวก รวมถึงความแปรปรวนระหว่างชุดข้อมูล ข้อมูล Aβ1–40 ที่ขาดหายไป การออกแบบตามหน้าตัด และข้อมูลประชากรผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่เป็นคนผิวขาว การศึกษาในอนาคตจะให้ความสำคัญกับการรวมกลุ่มประชากรที่หลากหลายเพื่อให้เข้าใจผลกระทบของ APOE4 ต่อความเสี่ยงต่อ AD อย่างสมบูรณ์

โดยสรุป การศึกษานี้ให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าโฮโมไซกัส APOE4 แสดงถึงอาการทางพันธุกรรมที่ชัดเจนของโรคอัลไซเมอร์ การค้นพบนี้มีความสำคัญอย่างมากต่อสุขภาพของประชาชน แนวทางการให้คำปรึกษาด้านพันธุกรรมสำหรับผู้ป่วย และทิศทางของแผนริเริ่มการวิจัยในอนาคต