สูตรยาเคมีบำบัดใหม่เปิดประตูสู่การรักษามะเร็งขั้นสูง

สูตรยาแพคลิแทกเซลแบบคลาสสิก ได้แก่ แท็กซอล (ในเครโมฟอร์ อีแอล) และ อับราเซน (รูปแบบที่ผูกกับอัลบูมิน) ช่วยชีวิตผู้ป่วยได้ แต่มีข้อจำกัด: แท็กซอลก่อให้เกิดภาวะไวเกินเนื่องจากตัวทำละลาย ส่วนแท็กซอลแทรกซึมเข้าสู่เนื้องอกได้ไม่ดี นักวิจัยจากรัฐแอริโซนาและเพื่อนร่วมงานได้นำเสนอแพลตฟอร์มการนำส่งแบบใหม่ โดยพวกเขาเชื่อมโยงแพคลิแทกเซลกับสฟิงโกไมอีลินอย่างโควาเลนต์ ทำให้เกิดอนุภาคนาโนที่ประกอบตัวเองได้ หรือที่เรียกว่า "แพคลิแทกโซม" (แพคลิแทกโซม) ซึ่งมีเสถียรภาพ การบรรจุ และความปลอดภัยที่ดีขึ้นในการทดลองกับหนู จากนั้นพวกเขา "ปั๊ม" อนุภาคเหล่านี้ด้วย "สวิตช์" ที่ไวต่อค่า pH เพื่อให้แทรกซึมลึกเข้าไปในเนื้องอก และมาส์กที่มีเปปไทด์ CD47 ("อย่ากินฉัน") เพื่อป้องกันการจับกิน ในรูปแบบของมะเร็งเต้านมชนิดสามชนิดลบและมะเร็งตับอ่อน แพลตฟอร์มนี้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการใช้แพคลิแท็กเซลร่วมกับคาร์โบแพลตินหรือเจมไซตาบีนแบบมาตรฐาน ป้องกันการกำเริบของโรคหลังจากการผ่าตัดเอาเนื้องอกหลักออก และยืดอายุการอยู่รอดของหนู

ความเป็นมาของการศึกษา

แพคลิแท็กเซลเป็นยาหลักที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งในสูตรการรักษามะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟ (TNBC) และมะเร็งตับอ่อน (PDAC) แต่ประสิทธิภาพของยายังจำกัดอยู่ตามรูปแบบการนำส่ง แทกซอลแบบคลาสสิกบนเครโมฟอร์ อีแอล (Cremophor EL) ก่อให้เกิดภาวะไวเกินจนถึงปฏิกิริยาแอนาฟิแล็กทอยด์ และอะบราเซนในรูปแบบที่จับกับอัลบูมินจะกำจัดตัวทำละลาย แต่ไม่ได้แก้ปัญหาการแทรกซึมของเนื้องอกไม่เพียงพอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเนื้องอกแข็งหนาแน่น การเติมคาร์โบแพลตินลงในแพคลิแท็กเซลใน TNBC ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยไม่กลับเป็นซ้ำ และใน PDAC แพคลิแท็กเซล (ในรูปแบบของ nab-PTX) จะใช้ร่วมกับเจมไซตาบีน แต่ข้อจำกัดด้านความเป็นพิษและเภสัชจลนศาสตร์จำกัดศักยภาพของการใช้ยาร่วมกัน ดังนั้นจึงมีความต้องการยาพาหะที่จะเพิ่มขนาดยาที่ยอมรับได้ นำส่งยาได้ลึกขึ้น และลด "การกระจาย" ไปยังเนื้อเยื่อปกติ

อุปสรรคสำคัญต่อการนำส่งนาโนใดๆ คือความแปรปรวนของผลของ EPR ในมนุษย์และลักษณะเฉพาะของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก สิ่งที่ได้ผลในหนูมักจะ "ยุบตัว" ในทางคลินิก: ความสามารถในการซึมผ่านและการกักเก็บอนุภาคมีความแตกต่างกันอย่างมากระหว่างชนิดและแม้แต่บริเวณของเนื้องอกในมนุษย์ ใน PDAC อุปสรรคเพิ่มเติมคือโครงสร้างสโตรมาเดสโมพลาสติกที่เด่นชัด ซึ่งขัดขวางการไหลเวียนของเลือดและการแพร่กระจายของยา ในที่สุด สภาพแวดล้อมนอกเซลล์ของเนื้องอกจะถูกทำให้เป็นกรด (โดยปกติ pH_e ≈ 6.5-6.9) ซึ่งรบกวนยาหลายชนิด แต่เปิดโอกาสให้เกิด "สวิตช์" ที่ไวต่อค่า pH ในพาหะ เพื่อกระตุ้นการจับและปลดปล่อยยาอย่างตรงเป้าหมายภายในเนื้องอก

ในขณะเดียวกัน วิศวกรกำลังแก้ปัญหาการหลบเลี่ยงระบบจับกินแบบโมโนนิวเคลียร์ กล่าวคือ แมคโครฟาจจะ "กิน" อนุภาคอย่างรวดเร็วและกำจัดอนุภาคเหล่านั้นไปยังตับ/ม้าม วิธีหนึ่งคือการปกปิดพื้นผิวด้วยเปปไทด์ CD47 ("อย่ากินฉัน") เพื่อจำลองสัญญาณ "ตัวตน" และยืดระยะเวลาการไหลเวียนของอนุภาค (โดยมีข้อควรระวังเกี่ยวกับความปลอดภัยของระบบภูมิคุ้มกัน) ในด้านการออกแบบตัวพา สฟิงโกลิปิดเป็นที่สนใจ: สฟิงโกไมอีลิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบตามธรรมชาติของเยื่อหุ้มเซลล์ จะสร้างชั้นบิลิปิดที่เสถียร และ "การยึดติด" แบบโคเวเลนต์ของยากับลิปิดจะช่วยเพิ่มการโหลดและการควบคุมการปลดปล่อยยา เมื่อเทียบกับการ "อัด" โมเลกุลเข้าไปในไลโปโซมเพียงอย่างเดียว

ในบริบทนี้ บทความใหม่ในวารสาร Nature Cancer ได้เสนอกลยุทธ์ “เยื่อหุ้มเซลล์” สำหรับแพกคลีแทกเซล นั่นคือ นาโนเวสิเคิล (แพกคลีแทกโซม) ที่ได้จากสฟิงโกลิปิด เสริมด้วยโมดูลที่เปลี่ยนค่า pH ได้ เพื่อการแทรกซึมลึกและการปกปิด CD47 เพื่อหลีกเลี่ยงการจับกิน แนวคิดนี้คือการหลีกเลี่ยงข้อจำกัดของแท็กซอล/อะบราเซน เพิ่มการสัมผัสกับแพกคลีแทกเซลภายในเนื้องอก และปลดล็อกการทำงานร่วมกันของยาผสมที่เกี่ยวข้องทางคลินิก (ร่วมกับคาร์โบแพลตินใน TNBC และร่วมกับเจมไซตาบีนใน PDAC) พร้อมกับลดผลข้างเคียงของระบบ

สิ่งที่ถูกประดิษฐ์ขึ้นนั้นคืออะไรกันแน่ และทำไมมันถึงได้ผล?

ผู้เขียนเริ่มต้นจากชีวฟิสิกส์ของเยื่อหุ้มเซลล์ สฟิงโกไมอีลิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบตามธรรมชาติของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำหน้าที่เป็น "ตัวจับ" ที่สะดวกสำหรับการเชื่อมขวางทางเคมีกับโมเลกุลของแพคลิแท็กเซล ซึ่งเป็นกระบวนการสร้างคอนจูเกต SM-PTX ซึ่งตัวมันเองจะประกอบขึ้นเป็นไบเลเยอร์คล้ายไลโปโซม วิธีนี้ช่วยเพิ่มปริมาณยาและความเสถียรของยาได้อย่างมากเมื่อเทียบกับความพยายาม "ผลัก" แพคลิแท็กเซลเข้าไปในไลโปโซมทั่วไป เพื่อแก้ปัญหาการกระจายตัวบนพื้นผิวของเนื้องอก (ปรากฏการณ์ EPR) จึงได้สร้างโพรบอะซีเพน (AZE) ที่ไวต่อค่า pH สูงพิเศษเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ โดยในสภาพแวดล้อมจุลภาคที่เป็นกรดของเนื้องอก จะถูกทำให้เป็นไอออนบวก เปิดการถ่ายโอนเซลล์ที่ช่วยในการดูดซับ และดึงนาโนเวสิเคิลเข้าไปในเนื้อเยื่อลึกขึ้น และเพื่อให้อยู่ในกระแสเลือดได้นานขึ้นและตกตะกอนในตับ/ม้ามน้อยลง พื้นผิวจึงถูกปกคลุมด้วยเปปไทด์ CD47 ซึ่งเป็นสัญญาณ "ตนเอง" ที่ยับยั้ง "ความอยากอาหาร" ของแมคโครฟาจ เพื่อการปลดปล่อยยาที่ควบคุมในเนื้องอก จะใช้ตัวเชื่อมที่ไว (อีเธอร์ ไดซัลไฟด์ ไทโอเคทัล) ภายใต้สิ่งกระตุ้นในท้องถิ่น ได้แก่ เอสเทอเรส กลูตาไธโอน และรูปแบบออกซิเจนที่มีฤทธิ์

องค์ประกอบการออกแบบที่สำคัญ

• SM-PTX: โปรคอนจูเกตโควาเลนต์ของแพคลิแท็กเซลกับสฟิงโกไมอีลิน → "แพคลิแท็กเซล" ที่ประกอบตัวเอง
• โพรบ AZE: การสร้างไอออนบวกที่สลับ pH เพื่อการนำส่งภายในเนื้อเยื่อระดับลึก (การถ่ายโอนไซโทซิส)
• เปปไทด์ CD47: "อย่ากินฉัน" ปกปิดระบบการจับกินแบบโมโนนิวเคลียร์ อยู่ในกระแสเลือดนานขึ้น และอยู่ในอวัยวะนอกเป้าหมายน้อยลง
• ลิงก์เกอร์ที่ไวต่อความเครียด: การปล่อย PTX ภายใต้สภาวะของเนื้องอก (เอสเทอเรส/GSH/ROS)

สิ่งที่แสดงบนสัตว์ (และมีตัวเลขอะไรบ้าง)

เมื่อเปรียบเทียบกับแท็กซอลและไลโปโซมควบคุม สูตรยาใหม่นี้เพิ่มขนาดยาแพคลิแทกเซลสูงสุดที่ยอมรับได้อย่างมีนัยสำคัญ จาก 20 มก./กก. (แท็กซอล) และ 40 มก./กก. (ไลโปโซมทางกายภาพที่ดีที่สุด) เป็น 70-100 มก./กก. โดยไม่เกิดความเป็นพิษต่อระบบในร่างกายที่สังเกตได้ ในทางจุลกายวิภาคศาสตร์ อาการของภาวะไขกระดูกกดทับเส้นประสาทและความเป็นพิษต่อระบบประสาท (ไขกระดูก รากหลัง) หายไปที่ MTD ใหม่ ขณะที่สูตรยามาตรฐานทำลายเนื้อเยื่อที่ MTD ในแบบจำลองออร์โทโทปิกของ TNBC (4T1) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองตับอ่อน (KPC-Luc) พบว่า "แพคลิแทกเซล" ซึ่งเป็นยาเดี่ยวยับยั้งการเจริญเติบโตได้ดีกว่าแท็กซอล/อะบราเซน และเมื่อใช้ร่วมกับคาร์โบแพลติน (สำหรับ TNBC) หรือเจมไซตาบีน (สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก) พบว่าการได้รับยาทั้งสองชนิดในเนื้องอกดีขึ้น โดยมีการกระจายตัวน้อยลงในอวัยวะที่แข็งแรง ในแบบจำลอง TNBC หลังการผ่าตัด การใช้ CBPt ร่วมกับนาโนเวสิเคิลจะยับยั้งการเกิดซ้ำ (ปริมาตรยังคงอยู่ประมาณ 35% ของก่อนการผ่าตัด) และทำให้การอยู่รอดของ Kaplan-Meier ยาวนานขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

การเปรียบเทียบที่ดีที่สุดในชั้นเรียน

ผู้เขียนได้เปรียบเทียบเวอร์ชันที่ปรับปรุงแล้ว (CD47p/AZE-paclitaxome) กับแพกคลีแท็กเซลในรูปแบบนาโนที่มีแนวโน้มดีก่อนหน้านี้ ได้แก่ CP-PTX และ PGG-PTX แพลตฟอร์มใหม่นี้เหนือกว่าพวกเขาในด้านเภสัชจลนศาสตร์ การสะสม/การแทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก และผลต้านเนื้องอกขั้นสุดท้าย (ในแบบจำลองมะเร็งต่อมลูกหมาก) นอกจากนี้ วิธีการนี้ยังสามารถนำผลไปประยุกต์ใช้ทั่วไปได้ โดยได้นำการดัดแปลงนาโนเวสิเคิลแบบเดียวกันกับแคมพโทธีซินมาประยุกต์ใช้ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งยา

ทำไมสาขาเนื้องอกวิทยาจึงต้องการสิ่งนี้?

แพคลิแท็กเซลเป็นยาหลักในการรักษามะเร็งตับอ่อนชนิด TNBC และมะเร็งตับอ่อน แต่ศักยภาพของยาถูกจำกัดด้วยการนำส่งยาและความเป็นพิษ แพคลิแท็กเซลสามารถแก้ปัญหาทั้งสองอย่างได้พร้อมกัน คือ เจาะลึกเข้าไปในเนื้องอก อยู่ในกระแสเลือดนานขึ้น และเข้าไปในอวัยวะนอกเป้าหมายได้น้อยลง ซึ่งหมายความว่าสามารถทำงานร่วมกับยาอื่นๆ (CBPt, GEM) ได้โดยไม่ต้องเสียค่าใช้จ่ายจากผลข้างเคียง ในระดับกลไก การนำส่งยาร่วมกันจะช่วยเพิ่มปริมาณสารตั้งต้นของดีเอ็นเอแพลตตินัมและทูบูลินให้เสถียรขึ้น ส่งเสริมการตายของเซลล์ ซึ่งเป็นเป้าหมายของการผสมผสานยาในคลินิก หากผลการรักษาได้รับการยืนยันในสัตว์ขนาดใหญ่และมนุษย์ เคมี "เยื่อหุ้มเซลล์" ดังกล่าวอาจกลายเป็นพื้นฐานสากลสำหรับเซลล์ไซโตสแตติกที่แทรกซึมได้ยาก

“แต่” ที่สำคัญ: ยังคงมีขั้นตอนในการเข้าถึงผู้ป่วย

นี่คืองานวิจัยก่อนการทดลองทางคลินิกในหนู คำถามที่ต้องได้รับคำตอบก่อนการทดลองทางคลินิก:

• ความปลอดภัยทางภูมิคุ้มกันของหน้ากาก CD47 (การรบกวนสัญญาณมิตร-ศัตรู) ผลกระทบนอกเป้าหมาย
• การผลิตและความเสถียร: ความสามารถในการปรับขนาดของการสังเคราะห์ SM-PTX และการควบคุมคุณภาพของลิงก์เกอร์ อายุการเก็บรักษา
• ความสามารถในการทำซ้ำได้ใน PDX และแบบจำลองสัตว์ขนาดใหญ่ การกระจายทางชีวภาพ/PK ตาม GLP การเปรียบเทียบกับ Abraxane ในระบอบการให้ยา "ยุติธรรม"
• การรวมกันจะกว้างกว่ามาตรฐาน (เช่น ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด) และเครื่องหมายการตอบสนอง (การไล่ระดับ pH การแสดงออกของ SIRPα ฯลฯ)

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรสำหรับผู้ป่วย (อย่างระมัดระวัง)

ยังเร็วเกินไปที่จะพูดถึงการแทนที่มาตรฐาน เพราะยังไม่มีการให้ยาในมนุษย์แม้แต่โดสเดียว แต่สำหรับมะเร็งเต้านมชนิดไตรกลีเซอไรด์และมะเร็งตับอ่อน ซึ่งเป็นโรคที่มีความเสี่ยงสูงที่จะกลับเป็นซ้ำในระยะแรกและมีความเป็นพิษต่อระบบจากเคมีบำบัดแบบผสม การเกิดขึ้นของแพลตฟอร์มการขนส่งที่เพิ่ม MTD เพิ่มการแทรกซึม และลดผลข้างเคียงไปพร้อมๆ กันนั้นดูมีแนวโน้มที่ดี ขั้นตอนต่อไปที่สมเหตุสมผลคือการเตรียม IND: พิษวิทยา เภสัชวิทยา การขยายขนาดยา จากนั้นจึงเป็นระยะที่ 1 ด้วยการเพิ่มขนาดยาและขยายขนาดยาในกลุ่มยาผสม

ที่มา: Wang Z. และคณะอนุภาคนาโนแพกคลีแท็กเซลที่ได้จากสฟิงโกลิพิดช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาแบบผสมผสานในการรักษามะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟและมะเร็งตับอ่อน Nature Cancer (เผยแพร่เมื่อ 21 สิงหาคม 2568) DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-025-01029-7