"สูตรหนึ่งสำหรับการเจริญเติบโตของมะเร็งชนิดต่างๆ": นักวิทยาศาสตร์ค้นพบ "โหนด" ทั่วไปได้อย่างไร - ตั้งแต่ MYC ไปจนถึงการประกอบไรโบโซม

การศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Science Advancesแสดงให้เห็นโดยใช้ชุดข้อมูลขนาดใหญ่ว่าวิถีการก่อมะเร็งที่หลากหลาย ตั้งแต่ WNT/β-catenin และ GLI ไปจนถึง RAS/RTK/PI3K ล้วนมาบรรจบกันบน “โหนด” เดียวกันในการควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ ผู้เขียนได้รวบรวมปริศนามัลติโอมิกส์ (ChIP-seq, ทรานสคริปโตมิกส์เซลล์เดี่ยว, ฟอสโฟโปรตีโอมิกส์, เคมีโปรตีโอมิกส์, เมตาโบโลมิกส์, การทดสอบการทำงาน) และบรรลุบล็อกเป้าหมายหลักสองบล็อก ได้แก่ โปรแกรมการถอดรหัส MYC และการสร้าง/การแปลรหัสไรโบโซม นอกจากนี้ พวกเขายังระบุโปรตีนเฉพาะ ซึ่งเป็น “จุดแยกสัญญาณ” ได้แก่ NOLC1 และ TCOF1 ซึ่งการทำงานและการฟอสโฟรีเลชันมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้องอก

ความเป็นมาของการศึกษา

เนื้องอกมีความแตกต่างกันอย่างมากในการสลายตัวของ "ส่วนบน" บางชนิดถูกเร่งโดย RAS/RTK/PI3K บางชนิดถูกควบคุมโดย WNT/β-catenin ตัวรับฮอร์โมน หรือปัจจัยการถอดรหัสของสายพันธุ์ แต่เนื้องอกทั้งหมดมีลักษณะฟีโนไทป์ที่เหมือนกัน นั่นคือ เซลล์เริ่มเติบโตและแบ่งตัวโดยไม่มีเบรก ดังนั้น นักวิทยาเนื้องอกจึงได้พัฒนาแนวคิดในการค้นหาโหนด "ส่วนล่าง" ที่บรรจบกัน ซึ่งมีวิถีการก่อมะเร็งที่แตกต่างกันมาบรรจบกันมานานแล้ว เป้าหมายดังกล่าวอาจนำไปใช้ได้กว้างกว่าและมีความต้านทานต่อการต้านทานมากกว่าการโจมตีเฉพาะจุดบนตัวขับเคลื่อน "ส่วนบน" ข้อมูลจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ บ่งชี้ว่าโหนดเหล่านี้มักจะกลายเป็นกระบวนการสร้างไรโบโซมและการควบคุมการแปลรหัส นั่นคือ "โรงงานโปรตีน" ที่หล่อเลี้ยงการเจริญเติบโต และลำดับสัญญาณที่เกี่ยวข้อง

ในภาพนี้ MYC ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวควบคุมหลักของการถอดรหัสยีนไรโบโซมและส่วนประกอบของอุปกรณ์การแปลรหัส มีบทบาทพิเศษ MYC เร่งการถอดรหัส rRNA การประกอบไรโบโซม และเปลี่ยนกระบวนการเมแทบอลิซึมของเซลล์ไปสู่ "โหมดการเจริญเติบโต" ในขณะที่กลุ่มคาสเคดไคเนสก่อมะเร็ง (เช่น mTORC1) จะปรับกระบวนการเดียวกันนี้ให้เหมาะสมหลังการแปลรหัส MYC + ไคเนสคู่นี้ช่วยกระตุ้นการทำงานของโรงงานไรโบโซมและการสังเคราะห์โปรตีนอย่างประสานกัน ซึ่งพบได้ในเนื้องอกหลากหลายชนิด และถูกมองว่าเป็นจุดอ่อนในการรักษามากขึ้นเรื่อยๆ

"สลักเกลียว" สำคัญของโรงงานนี้คือโปรตีนนิวคลีโอลัส NOLC1 และ TCOF1 (กากน้ำตาล) โปรตีนเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นจุดประกอบและอะแดปเตอร์สำหรับพอลิเมอเรส I และสารประกอบเชิงซ้อนที่ปรับเปลี่ยน ทำหน้าที่ประสานการสังเคราะห์ rRNA และการเจริญเติบโตของอนุภาคไรโบโซม ระดับและการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงไปภายใต้สิ่งกระตุ้นที่ก่อมะเร็ง การกลายพันธุ์ของ TCOF1 เป็นที่ทราบกันดีจากไรโบโซมาพาที (กลุ่มอาการเทรเชอร์ คอลลินส์) และการแสดงออกของ TCOF1 และ NOLC1 เพิ่มขึ้นในเนื้องอกหลายชนิด ตั้งแต่มะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟไปจนถึงเนื้องอกที่ศีรษะและลำคอ ด้วยเหตุนี้ โปรตีนเหล่านี้จึงถูกมองว่าเป็นทั้งเครื่องหมายการแพร่กระจายและจุดแทรกแซงมากขึ้น

งานวิจัยใหม่ในวารสาร Science Advancesได้นำสมมติฐาน “โหนดร่วม” นี้มาวิเคราะห์โดยตรง ผู้เขียนได้รวบรวมปริศนาหลายโอมิก ตั้งแต่ ChIP-seq และทรานสคริปโตมิกส์เซลล์เดี่ยว ไปจนถึงฟอสโฟและเคโมโปรตีโอมิกส์ และแสดงให้เห็นว่าโปรแกรมก่อมะเร็งที่หลากหลายมาบรรจบกันที่ MYC และวงจรไรโบโซม โดยเหตุการณ์ในระยะแรกผ่านสวิตช์หลังการแปลรหัสและตัวควบคุมนิวคลีโอลัส NOLC1/TCOF1 การเปลี่ยนโฟกัสนี้ จากตัวขับเคลื่อน “ต้นน้ำ” ไปสู่โหนดสุดท้ายของการเจริญเติบโต ได้กำหนดวาระเชิงปฏิบัติ นั่นคือการทดสอบการผสมผสานที่กระทบทั้งตัวขับเคลื่อนและแกนไรโบโซม (Pol I/การเริ่มต้นการแปลรหัส/ปัจจัยนิวคลีโอลัส) เพื่อครอบคลุมการเลี่ยงผ่านเนื้องอกในวงกว้างมากขึ้น

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

มี "ยีนมะเร็ง" หลายร้อยชนิดในแคตตาล็อกจีโนม และเนื้องอกแต่ละชนิดก็ชอบการกลายพันธุ์ "ของตัวเอง" แต่ฟีโนไทป์ของเนื้องอกแต่ละชนิดนั้นมีความคล้ายคลึงกันอย่างน่าประหลาดใจ นั่นคือ การเจริญเติบโตและอายุขัยของเซลล์ที่ไร้ขีดจำกัด งานวิจัยนี้ได้ให้คำตอบที่น่าเชื่อถือสำหรับข้อขัดแย้งนี้ นั่นคือ ปัจจัยต่าง ๆ ต่างขับเคลื่อนกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพแบบเดียวกัน เพิ่มพลังของโรงงานไรโบโซมและการเริ่มต้นการแปลรหัสพันธุกรรม และยังร่วมมือกันสร้าง MYC ขึ้นมา ซึ่งหมายความว่าแทนที่จะไล่ตามปัจจัย "บน" หลายสิบตัว คุณสามารถกำหนดเป้าหมายไปที่โหนดปลายน้ำร่วมที่อาจเกี่ยวข้องกับเนื้องอกหลายตัวได้ในคราวเดียว

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

ทีมวิจัยได้เปรียบเทียบเป้าหมายโดยตรงของปัจจัยการถอดรหัสที่ก่อมะเร็ง (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1 ฯลฯ) กับข้อมูลการแสดงออกและความสัมพันธ์ของ GWAS ในรูปแบบขนาน พบว่า:

• เซลล์ที่ได้รับการบำบัดด้วยสารยับยั้งไคเนสไซโตสแตติกและใช้ scRNA-seq เพื่อกรองการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นก่อนการหยุดวงจรเซลล์
• ดำเนินการฟอสโฟโปรตีโอมิกส์ที่จุดเวลาเริ่มต้น (≤2 ชั่วโมง) เพื่อจับภาพเหตุการณ์หลังการแปลอย่างรวดเร็ว
• PISA (การทดสอบความสามารถในการละลายของโปรตีน) ถูกใช้เพื่อบันทึกการจัดเรียงใหม่ของคอมเพล็กซ์
• ยืนยันการทำงานของไซต์สำคัญและโปรโมเตอร์โดยการตัดต่อจีโนมแบบแข่งขัน (CGE) ผลลัพธ์เหมือนกันทุกที่: สิ่งที่เหมือนกันคือโปรแกรม MYC + ไรโบโซม/การแปล และการฟอสโฟรีเลชันของตัวควบคุมจำนวนหนึ่งนั้นเร็วกว่าคลื่นการถอดรหัส

ผลการค้นพบหลักในรายการเดียว

• MYC เป็น 'ศูนย์กลาง' การถอดรหัสที่พบได้ทั่วไป TF ก่อมะเร็งต่างๆ จะมาบรรจบกันเพื่อกระตุ้น MYC และ CDK4/6 ซึ่งเห็นได้ชัดจากทั้งสัญญาณ ChIP-seq และ GWAS (MYC, CDKN2A/B)
• สัญญาณเริ่มต้นจะผ่านไรโบโซม หลังจากนั้น 2 ชั่วโมง กระบวนการฟอสโฟรีเลชันของการสร้างไรโบโซมและโปรตีนที่ต่อกันจะเปลี่ยนแปลงไป ผลกระทบต่อการถอดรหัสในเซลล์ที่ "ไวต่อสิ่งเร้า" จะเกิดขึ้นในภายหลัง
• NOLC1 และ TCOF1 เป็นเครื่องหมายและตัวควบคุมการแพร่กระจาย ระดับและการฟอสโฟรีเลชันของ NOLC1 และ TCOF1 เป็นตัว "กำหนด" โซนการแพร่กระจายในเนื้องอกจริง (มะเร็งเซลล์สความัสของลิ้น) และการกลายพันธุ์ของตำแหน่งควบคุมในโปรตีนเหล่านี้และในตำแหน่งจับ MYC ของโปรตีนเหล่านี้ทำให้ความแข็งแรงของเซลล์ลดลง
• ความร่วมมือของออนโคยีนมีคำอธิบายทางชีวเคมี: การกระตุ้นการเจริญเติบโตที่เหมาะสมที่สุดต้องอาศัยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้น (ผ่าน MYC) และการปรับแต่งหลังการแปลที่แม่นยำ (ผ่านคาสเคดไคเนส) บนโหนดไรโบโซมเดียวกัน

มีอะไรใหม่เกี่ยวกับ "โหนด" NOLC1/TCOF1

โดยทั่วไปแล้ว โปรตีนนิวคลีโอลัสเหล่านี้เป็นที่รู้จักจากการมีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ rRNA และการประกอบไรโบโซม ในภาพนี้ แสดงให้เห็นว่าโปรตีนเหล่านี้ไม่เพียงแต่เป็นเครื่องหมายของกิจกรรมของโรงงานเท่านั้น แต่ยังเป็นจุดบรรจบของสัญญาณอีกด้วย

• การถอดรหัสของพวกเขานั้นเป็นหนึ่งในเป้าหมาย MYC แนวหน้า
• การฟอสโฟรีเลชันของพวกมันเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วและในลักษณะประสานกันเมื่อไคเนสก่อมะเร็งถูกบล็อก
• การกลายพันธุ์ในไซต์ฟอสโฟรีเลชันทำลายข้อได้เปรียบในการแพร่กระจายในการทดสอบ CGE
• ในเนื้อเยื่อเนื้องอก เซลล์เหล่านี้จะ “กำหนดขอบเขต” ของช่องว่างที่ขยายตัว ทั้งหมดนี้ทำให้ NOLC1/TCOF1 เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมสำหรับไบโอมาร์กเกอร์สากลสำหรับกิจกรรมการเจริญเติบโตและเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ

ไรโบโซม การเผาผลาญ และการเจริญเติบโต: สถานการณ์ทั่วไป

นอกจากสาขาไรโบโซมแล้ว ผู้เขียนยังพบฟอสโฟซิกนัลในระยะเริ่มแรกในเอนไซม์เมแทบอลิซึม (เช่น ในเฮกโซไคเนส HK2 ซึ่งยืนยันความสำคัญของ Y461 ต่อการเจริญเติบโตด้วยการแก้ไขแบบจุด) แนวคิดคือการเจริญเติบโตเป็นการเร่งความเร็วแบบซิงโครนัสของทั้ง "ฮาร์ดแวร์" ไรโบโซมและแหล่งพลังงานของเมแทบอลิซึม และการประสานงานเกิดขึ้นผ่านจุดเชื่อมต่อ "MYC + ไคเนส"

ทำไมคลินิกและร้านยาจึงต้องการสิ่งนี้?

หากออนโคยีนต่าง ๆ ถูกดึงดูดเข้าสู่กระบวนการปลายทางเดียวกัน สิ่งนี้จะเปิดทิศทางปฏิบัติสามประการ:

• กลยุทธ์แบบผสมผสาน: กำหนดเป้าหมายที่ตัวขับเคลื่อน "ต้นน้ำ" (EGFR/MEK/PI3K) และจุดเชื่อมต่อไรโบโซม/การแปลที่เส้นทางมาบรรจบกัน (เช่น ผ่านการควบคุมการเริ่มต้นการแปล การสร้าง Pol I/ไรโบโซม จุดเชื่อมต่อ NOLC1/TCOF1)
• ไบโอมาร์กเกอร์การแพร่กระจาย: NOLC1/TCOF1 เป็นตัวบ่งชี้ของ "โรงงาน" เนื้องอกที่ทำงานอยู่ในแผงฮิสโตและโปรตีโอมิกส์
• คำอธิบายของความต้านทาน: แม้ว่าไดรเวอร์ตัวหนึ่งจะถูกยับยั้ง เซลล์ก็สามารถ "สลับ" ไปที่สาขาไคเนสคู่ขนานได้ แต่จุดเริ่มต้นยังคงเหมือนเดิม - ไรโบโซม/การแปล → เป้าหมายสำหรับการกระทบ "เพิ่มเติม"

ขอบเขตอยู่ตรงไหนและต่อไปจะเป็นอย่างไร?

นี่เป็นการศึกษาก่อนทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพแต่มีการตรวจสอบความถูกต้องของเนื้อเยื่อมนุษย์ในมะเร็งชนิดที่เป็นตัวแทนหนึ่งชนิด ขั้นตอนต่อไปมีความชัดเจน: (1) ตรวจสอบความถูกต้องของต่อมน้ำเหลืองในเนื้องอกปฐมภูมิอื่นๆ และแบบจำลอง PDX (2) ทดสอบว่ายาแทรกแซงชนิดใด (Pol I, ต่อมน้ำเหลือง eIF, ตัวควบคุม rRNA) ที่ทำงานร่วมกับการรักษาแบบเจาะจงเป้าหมาย (3) ขยาย NOLC1/TCOF1 ในกลุ่มตัวอย่างทางคลินิก และสังเกตความสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อการรักษาและการรอดชีวิต

สรุปสั้นๆ - สามวิทยานิพนธ์ที่ต้องจำ

• ออนโคยีนที่แตกต่างกัน - เป้าหมาย "ปลายทาง" ทั่วไป: โปรแกรม MYC การประกอบและการแปลไรโบโซม
• NOLC1/TCOF1 เป็นโหนดสำคัญของการแพร่กระจาย ทั้งทางการถอดรหัสและการฟอสโฟรีเลชัน และในเนื้อเยื่อเนื้องอก
• ความร่วมมือในการก่อมะเร็งสามารถอธิบายได้: การแสดงออก (MYC) + การฟอสโฟรีเลชัน (ไคเนส) บนวงจรไรโบโซมเดียวกัน

ที่มา: Kauko O. และคณะออนโคยีนที่หลากหลายใช้กลไกร่วมกันเพื่อกระตุ้นการเติบโตของมะเร็งในมนุษย์รูปแบบหลัก Science Advances, 20 สิงหาคม 2025, 11(34): eadt1798 DOI: 10.1126/sciadv.adt1798