พบเป้าหมายในการทำให้โปรตีนพิษในโรคพาร์กินสันเป็นกลาง

นักวิจัยจาก UAB (มหาวิทยาลัยอิสระแห่งบาร์เซโลนา) ได้ระบุตำแหน่งในโปรตีนแอลฟา-ซินิวคลีนกลุ่มแรกที่สามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อป้องกันไม่ให้โปรตีนดังกล่าวเปลี่ยนเป็นเส้นใยอะไมลอยด์ที่มีพิษซึ่งสะสมอยู่ในสมองของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้

การค้นพบนี้ได้รับการตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้ในวารสารของ American Chemical Societyโดยเป็นการศึกษาที่ทำให้เข้าใจคุณสมบัติเชิงโครงสร้างของสารรวมเริ่มต้นหรือโอลิโกเมอร์เหล่านี้ในเชิงลึกยิ่งขึ้น และเปิดประตูสู่การพัฒนากลยุทธ์การรักษาแบบใหม่เพื่อทำให้สารเหล่านี้ไม่ทำงาน

การศึกษาครั้งนี้ดำเนินการโดยนักวิทยาศาสตร์ Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols และ Irantzu Palhares จากสถาบันเทคโนโลยีชีวภาพและชีวการแพทย์ (IBB) และภาควิชาชีวเคมีและชีววิทยาโมเลกุล

การรวมตัวของแอลฟา-ซินิวคลีนเป็นลักษณะเด่นของโรคพาร์กินสันและโรคซินิวคลีนอื่นๆ ซึ่งเป็นกระบวนการไดนามิกที่โปรตีนจะรวมตัวกันเองเพื่อสร้างโอลิโกเมอร์ซึ่งในที่สุดจะพัฒนาเป็นเส้นใยอะไมลอยด์ที่เป็นพิษซึ่งสะสมอยู่ในสมองของผู้ป่วย

โอลิโกเมอร์อัลฟาซินิวคลีนมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรค ดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายการรักษาและการวินิจฉัยที่มีแนวโน้มดี โดยเฉพาะในระยะเริ่มต้นของโรค อย่างไรก็ตาม ลักษณะชั่วคราวและมีการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วของโอลิโกเมอร์ทำให้การศึกษาโครงสร้างของโอลิโกเมอร์มีข้อจำกัด และทำให้การพัฒนาวิธีการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การปิดกั้นโอลิโกเมอร์มีความซับซ้อน

จากการศึกษาครั้งก่อน นักวิจัยพบว่าโมเลกุลขนาดเล็กอย่างเปปไทด์แบคทีเรีย PSMα3 ยับยั้งการรวมตัวของแอลฟา-ซินิวคลีนโดยการจับกับโอลิโกเมอร์ ซึ่งจะขัดขวางการเกิดเส้นใย และระงับพิษต่อระบบประสาท ในการศึกษานี้ พวกเขาได้พิจารณาว่าการจับกันนี้เกิดขึ้นในโอลิโกเมอร์ที่ใด อย่างไร และเมื่อใด โดยระบุบริเวณสำคัญสำหรับกระบวนการเปลี่ยนโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคพาร์กินสัน

“เราได้ระบุลำดับโครงสร้างที่จำเป็นในการเปลี่ยนโอลิโกเมอร์ให้เป็นฟิบริล จึงเปิดโอกาสใหม่ในการพัฒนาโมเลกุลที่กำหนดเป้าหมายไปที่โอลิโกเมอร์ ด้วยการใช้โอกาสนี้ เราจึงสามารถออกแบบโมเลกุลใหม่ที่เลียนแบบคุณสมบัติของ PSMα3 ด้วยความสัมพันธ์และศักยภาพที่มากขึ้นมาก” เวนทูรา ผู้อำนวยการกลุ่มวิจัยการพับโปรตีนและโรคตามโครงสร้างที่ IBB และผู้ประสานงานการศึกษาอธิบาย

จากการวิเคราะห์โครงสร้าง ชีวฟิสิกส์ และชีวเคมี นักวิจัยพบว่า PSMα3 ทำงานโดยการจับกับปลายด้านหนึ่งของแอลฟาซินิวคลีน (ปลาย N) ซึ่งควบคุมกระบวนการแปลงโอลิโกเมอร์ให้เป็นเส้นใย เมื่อจับกับเปปไทด์แล้ว เปปไทด์จะครอบคลุมบริเวณเล็กๆ 2 แห่งที่อยู่ติดกันของโปรตีน คือ P1 และ P2 ซึ่งพบว่ามีความสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาครั้งนี้

“ภูมิภาคนี้เป็นเป้าหมายการบำบัดที่เหมาะสมเนื่องจากจะรับรู้ได้เฉพาะโดยเปปไทด์เมื่อเป็นส่วนหนึ่งของโอลิโกเมอร์เท่านั้น ทำให้เราสามารถกำหนดเป้าหมายที่กลุ่มรวมตัวกันได้โดยไม่ส่งผลกระทบต่อรูปแบบโมโนเมอร์เชิงฟังก์ชันของแอลฟา-ซินิวคลีน ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานปกติของสมอง” เวนทูรากล่าว

การศึกษาครั้งนี้ยังช่วยให้เข้าใจกลไกระดับโมเลกุลของโรคพาร์กินสันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ดีขึ้น โรคพาร์กินสันซึ่งมักเกิดขึ้นกับผู้ป่วยในช่วงอายุน้อยมักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ที่บริเวณ P2 ของแอลฟาซินูคลีน เช่น การกลายพันธุ์ G51D ซึ่งทำให้เกิดโรคในรูปแบบที่รุนแรงที่สุดรูปแบบหนึ่ง

นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ G51D ในบริเวณสำคัญที่ระบุทำให้เกิดความผันผวนของโครงร่างซึ่งทำให้การแปลงโอลิโกเมอร์เป็นฟิบริลช้าลง การชะลอตัวนี้ส่งผลให้มีการสะสมของโอลิโกเมอร์ที่มีอายุยืนยาวและเป็นพิษ ซึ่งจะถูกประมวลผลอย่างไม่มีประสิทธิภาพโดยแชเปอโรนระดับโมเลกุลที่พยายามแยกส่วนโอลิโกเมอร์เหล่านี้

“การค้นพบของเราอาจนำไปสู่การพัฒนาเปปไทด์เฉพาะที่สามารถกำหนดเป้าหมายไปที่อัลฟาซินิวคลีนที่กลายพันธุ์เหล่านี้ได้ และด้วยเหตุนี้ จึงสามารถนำไปใช้เป็นแนวทางการบำบัดเฉพาะบุคคลสำหรับผู้ที่ป่วยด้วยโรคพาร์กินสันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ ขณะนี้เรากำลังพัฒนาโมเลกุลเหล่านี้อยู่” เวนทูรา กล่าว