นักวิทยาศาสตร์สร้างสารประกอบ 'กิ้งก่า' เพื่อรักษามะเร็งสมองที่ดื้อยา

การศึกษาใหม่ที่นำโดยนักวิจัยจากมหาวิทยาลัย Yale อธิบายว่าสารประกอบทางเคมีชนิดใหม่โจมตีเนื้องอกในสมองที่ดื้อยาได้อย่างไร โดยไม่ทำลายเนื้อเยื่อโดยรอบที่มีสุขภาพดี

งานวิจัยนี้ซึ่งตีพิมพ์ใน Journal of the American Chemical Society ถือเป็นก้าวสำคัญในการพัฒนาสิ่งที่เรียกว่า "สารประกอบกิ้งก่า" ซึ่งสามารถนำไปใช้ ต่อสู้กับมะเร็งที่เป็นอันตรายหลายชนิด

ไกลโอมาพัฒนาเป็นประมาณ 6.6 ต่อ 100,000 คนต่อปี และ 2.94 ต่อ 100,000 คนที่มีอายุต่ำกว่า 14 ปี  ยกเว้นการแพร่กระจายจากมะเร็งชนิดอื่นที่ไปถึงระบบประสาทส่วนกลาง ไกลโอมาคิดเป็น 26% ของ เนื้องอกในสมองทั้งหมด (เนื้องอกในสมองปฐมภูมิ) และ 81% ของเนื้องอกในสมองที่เป็นมะเร็งทั้งหมด

ผู้ป่วยโรคไกลโอบลาสโตมาได้รับการรักษาด้วยยาที่เรียกว่าเทโมโซโลไมด์มานานหลายทศวรรษ อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะเกิดความต้านทานต่อยา temozolomide ภายในหนึ่งปี อัตราการรอดชีวิตห้าปีของผู้ป่วยโรคไกลโอบลาสโตมาน้อยกว่า 5% 

ในปี 2022 Seth Herzon นักเคมีจากมหาวิทยาลัย Yale และแพทย์ด้านเนื้องอกวิทยาด้านรังสี ดร. Ranjit Bindra ได้พัฒนากลยุทธ์ใหม่ในการรักษาไกลโอบลาสโตมาได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น พวกเขาสร้างโมเลกุลต่อต้านมะเร็งประเภทหนึ่งที่เรียกว่าสารประกอบกิ้งก่าซึ่งใช้ประโยชน์จากข้อบกพร่องในโปรตีนซ่อมแซม DNA ที่เรียกว่า O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT)

เซลล์มะเร็งจำนวนมาก รวมถึงไกลโอบลาสโตมา ขาดโปรตีน MGMT สารประกอบกิ้งก่าชนิดใหม่ได้รับการออกแบบมาเพื่อทำลาย DNA ในเซลล์เนื้องอกที่ขาด MGMT

สารประกอบคาเมเลี่ยนเริ่มต้นความเสียหายของ DNA โดยการฝากรอยโรคหลักไว้บน DNA ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไปพัฒนาเป็นรอยโรคทุติยภูมิที่มีพิษสูงที่เรียกว่าการเชื่อมโยงข้ามระหว่างสาย MGMT ปกป้อง DNA ของเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีโดยการซ่อมแซมความเสียหายหลัก ก่อนที่มันจะพัฒนาไปสู่การเชื่อมโยงข้ามสายที่อันตรายถึงชีวิตได้

สำหรับการศึกษาใหม่ ผู้เขียนร่วม Herzon และ Bindra มุ่งเน้นไปที่กิ้งก่าคาเมเลี่ยนเรือธงของพวกเขา KL-50

“เราใช้การผสมผสานระหว่างการศึกษาเคมีสังเคราะห์และอณูชีววิทยาเพื่ออธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของการสังเกตครั้งก่อนของเรา เช่นเดียวกับจลนศาสตร์เคมีที่ให้ความสามารถในการเลือกสรรที่เป็นเอกลักษณ์ของสารประกอบเหล่านี้” เฮอร์ซอน ศาสตราจารย์วิชาเคมีของมิลตัน แฮร์ริส กล่าว ที่มหาวิทยาลัยเยล "เราแสดงให้เห็นว่า KL-50 มีความพิเศษตรงที่มันสร้างการเชื่อมโยงข้ามดีเอ็นเอระหว่างกันเฉพาะในเนื้องอกที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เท่านั้น โดยจะสงวนเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี"

ที่มา: วารสาร American Chemical Society (2024) ดอย: 10.1021/jacs.3c06483

นี่เป็นข้อแตกต่างที่มีนัยสำคัญ นักวิจัยเน้นย้ำ สารประกอบต้านมะเร็งอื่นๆ จำนวนหนึ่งได้รับการพัฒนาเพื่อกระตุ้นการเชื่อมโยงข้ามระหว่างสายใย แต่สารประกอบเหล่านี้ไม่ได้ถูกคัดเลือกสำหรับเซลล์เนื้องอก จึงจำกัดประโยชน์ของพวกมัน

ความลับสู่ความสำเร็จของ KL-50 อยู่ที่ระยะเวลาในการใช้งาน นักวิจัยตั้งข้อสังเกต KL-50 สร้างการเชื่อมโยงข้ามระหว่างสายโซ่ช้ากว่าการเชื่อมโยงข้ามอื่นๆ ความล่าช้านี้จะทำให้เซลล์ที่แข็งแรงมีเวลาเพียงพอในการใช้ MGMT เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการเชื่อมโยงข้าม

"โปรไฟล์ที่เป็นเอกลักษณ์นี้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการรักษากลีโอบลาสโตมาที่ดื้อยา ซึ่งเป็นความต้องการทางคลินิกจำนวนมากที่ยังไม่ได้รับการตอบสนอง" บินดรา ศาสตราจารย์ด้านรังสีวิทยาการรักษาของ Harvey และ Kate Cushing แห่ง Yale Medical School กล่าว Bindra ยังเป็นผู้อำนวยการด้านวิทยาศาสตร์ของศูนย์เนื้องอกสมองครอบครัว Chenevert ที่โรงพยาบาล Smilo

Herzon และ Bindra กล่าวว่าการศึกษาของพวกเขาเน้นย้ำถึงความสำคัญของการพิจารณาอัตราการดัดแปลงทางเคมีของ DNA และการซ่อมแซม DNA ทางชีวเคมี พวกเขาเชื่อว่าตนสามารถใช้กลยุทธ์นี้เพื่อพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งอื่นๆ ที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกโดยเฉพาะ