มีการค้นพบยาปฏิชีวนะ โลลามัยซิน ซึ่งฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่เป็นอันตรายโดยไม่ทำลายไมโครไบโอมในลำไส้

การศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ใน Nature แสดงให้เห็นว่านักวิทยาศาสตร์ในสหรัฐอเมริกาได้พัฒนาและค้นพบยาปฏิชีวนะชนิดคัดเลือกตัวใหม่ที่เรียกว่าโลลาไมซิน ซึ่งมุ่งเป้าไปที่ระบบขนส่งไลโปโปรตีนในรูปแบบแกรมลบ แบคทีเรีย. นักวิจัยพบว่าโลลามัยซินมีประสิทธิผลในการต่อต้านเชื้อก่อโรคแกรมลบที่ดื้อยาหลายชนิด มีประสิทธิภาพในรูปแบบการติดเชื้อในหนู รักษาจุลินทรีย์ในลำไส้ และป้องกันการติดเชื้อทุติยภูมิ

ยาปฏิชีวนะสามารถรบกวนไมโครไบโอมในลำไส้ ส่งผลให้ความไวต่อเชื้อโรค เช่น C. Difficile เพิ่มขึ้น และเพิ่มความเสี่ยงของปัญหาระบบทางเดินอาหาร ไต และทางโลหิตวิทยา ยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ ไม่ว่าจะเป็นแกรมบวกหรือในวงกว้าง เป็นอันตรายต่อลำไส้และทำให้เกิดภาวะ dysbiosis ผลกระทบของยาปฏิชีวนะแบบแกรมลบอย่างเดียวต่อไมโครไบโอมยังไม่ชัดเจนเนื่องจากหาได้ยาก การตรวจพบทำได้ยากเนื่องจากเป้าหมายของยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ใช้ร่วมกันโดยแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ เนื่องจากไมโครไบโอมในลำไส้ประกอบด้วยแบคทีเรียแกรมลบหลายชนิด ยาปฏิชีวนะที่มีความหลากหลาย เช่น โคลิสติน อาจทำให้เกิดภาวะ dysbiosis อย่างมีนัยสำคัญ และจำกัดการใช้พวกมัน

แม้ว่าความต้องการยาต้านแบคทีเรียชนิดใหม่สำหรับแบคทีเรียแกรมลบเนื่องจากการติดเชื้อดื้อยาจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ แต่ไม่มีกลุ่มใหม่ใดที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา การค้นพบมีความซับซ้อนเนื่องจากโครงสร้างเมมเบรนที่ซับซ้อนและปั๊มไหลออกของแบคทีเรียแกรมลบ การพัฒนายาปฏิชีวนะแบบแกรมลบเท่านั้นที่จะรักษาไมโครไบโอมนั้นจำเป็นต้องกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่สำคัญซึ่งมีลักษณะเฉพาะของแบคทีเรียแกรมลบ โดยมีความแตกต่างทางคล้ายคลึงกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคและแบคทีเรียที่อยู่ร่วมกัน ในการศึกษานี้ นักวิทยาศาสตร์ได้พัฒนาและรายงานยาปฏิชีวนะตัวใหม่ที่เรียกว่าโลลาไมซิน ซึ่งมุ่งเป้าไปที่ระบบขนส่งไลโปโปรตีน Lol ในเยื่อหุ้มพลาสมิก ซึ่งมีความสำคัญต่อเชื้อโรคแกรมลบหลากหลายชนิด

ในการศึกษานี้ นักวิทยาศาสตร์ตั้งเป้าไปที่ LolCDE ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของระบบ Lol ในแบคทีเรียแกรมลบ ดำเนินการคัดกรองเพื่อค้นหาสารยับยั้งที่เป็นไปได้ของระบบนี้ ซึ่งจากนั้นจึงสังเคราะห์และประเมินผล ประสิทธิผลของโลลามัยซินได้รับการทดสอบกับเชื้อ E. Coli, K. Pneumoniae และ E. Cloacae ที่ดื้อต่อยาหลายชนิด มีการศึกษาความไวต่อยาโลลามัยซินและสารประกอบอื่นๆ

สายพันธุ์กลายที่ดื้อต่อโลลามัยซินได้รับการพัฒนาและเปรียบเทียบในด้านฟิตเนส ศึกษาผลการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของโลลาไมซินโดยใช้กราฟการเจริญเติบโต กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอลใช้เพื่อสังเกตการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ในแบคทีเรียเป้าหมาย การสร้างแบบจำลองระดับโมเลกุลและการจำลองแบบไดนามิก การเชื่อมต่อทั้งมวล และการวิเคราะห์คลัสเตอร์ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบตำแหน่งที่มีผลผูกพันและกลไกการยับยั้งของโลลาไมซิน

นอกจากนี้ หนูถูกบำบัดด้วยไพริดีน ไพราโซล (สารประกอบ 1) และโลลาไมซินในช่องท้องเป็นเวลาสามวัน มีการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์เพื่อประเมินการดูดซึมของโลลาไมซิน แบบจำลองการติดเชื้อถูกนำมาใช้เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิผลของโลลามัยซินและสารประกอบ 1 ในการรักษาโรคปอดบวมและภาวะโลหิตเป็นพิษ โดยให้โลลามัยซินรับประทานทางปากด้วย ไมโครไบโอมของหนูได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ตัวอย่างอุจจาระผ่านการจัดลำดับ 16S ไรโบโซมอาร์เอ็นเอ นอกจากนี้ หนูที่ได้รับยาปฏิชีวนะยังได้รับเชื้อ C. Difficile เพื่อประเมินความสามารถในการกำจัดเชื้อโรคได้ด้วยตัวเอง

โลลามัยซินซึ่งเป็นสารยับยั้ง LolCDE เชิงซ้อน มีฤทธิ์สูงในการต่อต้านเชื้อโรคแกรมลบจำเพาะที่มีการสะสมใน E. Coli ต่ำ โลลามัยซินแสดงให้เห็นการคัดเลือก โดยรักษาทั้งแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ มันแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมน้อยที่สุด และยังคงมีประสิทธิภาพเมื่อมีซีรั่มของมนุษย์ โลลามัยซินมีฤทธิ์สูงในการต่อต้านเชื้อ E. Coli, K. Pneumoniae และ E. Cloacae ที่ดื้อต่อยาหลายชนิด โลลามัยซินมีประสิทธิภาพเหนือกว่าสารประกอบอื่นๆ โดยแสดงความเข้มข้นในการยับยั้งขั้นต่ำและประสิทธิผลต่อสายพันธุ์ที่ดื้อยาหลายสายพันธุ์ในช่วงแคบๆ

การจัดลำดับของ lolCDE ในสายพันธุ์ต้านทานเผยให้เห็นว่าไม่มีการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการดื้อต่อโลลามัยซิน โดยเน้นถึงศักยภาพของมันในฐานะตัวเลือกยาปฏิชีวนะที่มีแนวโน้ม Lolamycin มีความถี่ในการดื้อต่อสายพันธุ์ต่ำ โปรตีน LolC และ LolE ถูกระบุว่าเป็นเป้าหมาย โดยมีการกลายพันธุ์เฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยา Lolamycin มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียหรือแบคทีเรียต่อแบคทีเรียที่ทดสอบ สังเกตการบวมของเซลล์ที่รักษาด้วยโลลาไมซิน ซึ่งบ่งชี้ถึงการหยุดชะงักในการขนส่งไลโปโปรตีน สายพันธุ์กลายที่ดื้อต่อโลลามัยซินแสดงการตอบสนองทางฟีโนไทป์ที่เปลี่ยนแปลงไปต่อการรักษา ซึ่งบ่งบอกถึงความเกี่ยวข้องของ LolC และ LolE

โลลามัยซินขัดขวางการขนส่งไลโปโปรตีนโดยการยับยั้งการจับกันแบบแข่งขันที่ตำแหน่ง BS1 และ BS2 ปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำกลายเป็นปฏิกิริยาหลักโดยอธิบายถึงการลดประสิทธิภาพของสารประกอบกับเอมีนปฐมภูมิ การกลายพันธุ์ของความต้านทานส่งผลต่อความสัมพันธ์ในการจับของโลลามัยซิน โดยเน้นย้ำถึงบทบาทในการทำให้ไซต์การจับไม่เสถียร โลลามัยซินแสดงประสิทธิภาพที่เหนือกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับสารประกอบ 1 ในการลดภาระของแบคทีเรียและเพิ่มความอยู่รอดในแบบจำลองการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับแบคทีเรียที่ดื้อยาหลายชนิด เช่น E. Coli AR0349, K. Pneumoniae และ E. Cloacae

การให้โลลาไมซินแบบรับประทานแสดงให้เห็นการดูดซึมและประสิทธิภาพอย่างมีนัยสำคัญ โดยลดปริมาณแบคทีเรียและเพิ่มความอยู่รอดของหนูที่ติดเชื้อ E. Coli ที่ดื้อต่อโคลิสติน โลลามัยซินมีผลกระทบน้อยที่สุดต่อไมโครไบโอมในลำไส้ โดยยังคงรักษาความสมบูรณ์และความหลากหลายไว้ได้ เมื่อเทียบกับอะม็อกซีซิลลินและคลินดามัยซิน พบการล่าอาณานิคมของ C. Difficile น้อยที่สุดในหนูที่ได้รับโลลาไมซินและสัตว์ควบคุม ในทางตรงกันข้าม หนูที่ได้รับการรักษาด้วยแอมม็อกซิซิลลินหรือคลินดามัยซินไม่สามารถกำจัดเชื้อ C. Difficile ได้ ซึ่งแสดงการตั้งอาณานิคมสูงตลอดการทดลอง

โดยสรุป การศึกษาบุกเบิกนี้ระบุว่าโลลามัยซินเป็นยาปฏิชีวนะจำเพาะที่มีศักยภาพในการลดความเสียหายต่อไมโครไบโอมในลำไส้ และป้องกันการติดเชื้อทุติยภูมิ จำเป็นต้องมีการวิจัยและการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อยืนยันประโยชน์ทางคลินิกของยา ในอนาคต ผลการรักษาไมโครไบโอมของโลลาไมซินอาจให้ข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือยาปฏิชีวนะในวงกว้างในปัจจุบันในทางปฏิบัติทางคลินิก ปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วยและสุขภาพโดยรวม