ค้นพบกลไกแรกของความบกพร่องทางสติปัญญาในโรคจิตเภท

เรื่องราวคลาสสิกของโรคจิตเภทคือ “เซลล์ประสาทและไซแนปส์” แต่หลักฐานที่เพิ่มมากขึ้นบ่งชี้ว่าสารสีขาวก็ได้รับผลกระทบเช่นกัน ซึ่งหมายถึงเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์ที่หุ้มไมอีลินของแอกซอนและสนับสนุนกระบวนการเผาผลาญของเซลล์ประสาท นักวิจัยจากมิวนิกและเพื่อนร่วมงานได้พิจารณาปัญหานี้ “จากทั้งสองด้าน” ในแง่หนึ่ง พวกเขาเพาะเลี้ยงโอลิโกเดนโดรไซต์และสารตั้งต้นจากเซลล์พลูริโพเทนต์ที่เหนี่ยวนำโดยมนุษย์ (hiPSC) และศึกษาว่าความเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคจิตเภทตกอยู่กับเซลล์เหล่านี้อย่างไร ในอีกด้านหนึ่ง พวกเขาได้จัดตั้งกลุ่มผู้ป่วยทางคลินิกแบบ “แปลผล” และคัดเลือกผู้ป่วยโดยพิจารณาจากสัญญาณ MRI ของความผิดปกติของสารสีขาว ผลลัพธ์ที่เข้าใจง่ายคือ พันธุกรรมของโรคจิตเภทเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของโปรแกรมโอลิโกเดนโดรไซต์ และในผู้ป่วยที่มีสารสีขาว “ไม่ดี” โอลิโกเดนโดรไซต์ iPSC ที่อยู่ในวัฒนธรรมจะมีลักษณะและพฤติกรรมที่แตกต่างออกไป คือมีการแตกแขนงมากขึ้นและมีโปรแกรมการส่งสัญญาณ/การเพิ่มจำนวนที่เปลี่ยนแปลงไป

ความเป็นมาของการศึกษา

เป็นเวลานานที่โรคจิตเภทถูกมองว่าเป็นความผิดปกติแบบ "neuronal-synaptic disorder" เป็นหลัก อย่างไรก็ตาม โครงการ MRI ขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยมีความบกพร่องของเนื้อขาวอย่างกว้างขวาง ซึ่งรูปแบบการแพร่กระจายของ MRI (FA ลดลง, RD เพิ่มขึ้น) อธิบายได้ดีที่สุดจากความผิดปกติของการสร้างไมอีลิน เรื่องนี้ยังมีความสำคัญในแง่ของช่วงเวลา: การสร้างเนื้อขาวอย่างแข็งขันเกิดขึ้นตั้งแต่วัยเด็กตอนต้นจนถึงวัยรุ่น และสิ้นสุดลงในวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่คนส่วนใหญ่เริ่มมีอาการ ซึ่งหมายความว่าไม่เพียงแต่เซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังรวมถึงเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ (OL) หรือเซลล์ "ไมอีลิเนเตอร์" ซึ่งกำหนดความเร็วในการนำสัญญาณและความสม่ำเสมอของเครือข่าย ก็สามารถมีส่วนร่วมในการก่อโรคได้เช่นกัน

เส้นนี้ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาหลังการเสียชีวิตและ "omics" เพิ่มเติม: ในโรคจิตเภท มีการอธิบายถึงการลดลงของจำนวน OL การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน "ไมอีลิน" การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา และแม้กระทั่งความไม่สมดุลของไขมันไมอีลิน นอกจากนี้ ภาวะพร่องไมอีลินยังสัมพันธ์กับความบกพร่องทางสติปัญญาและการประมวลผลข้อมูลที่ช้าลง กล่าวอีกนัยหนึ่ง ส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการนี้อาจมาจาก "ปลายขาว" ผ่านความบกพร่องในการรองรับเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์และการสร้างไมอีลินในเส้นทางการนำไฟฟ้า

ในทางพันธุกรรม โรคจิตเภทเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมแบบหลายยีนที่มีความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมสูง การวิเคราะห์ GWAS ในระยะแรกพบว่ามีการเพิ่มจำนวนชุดเซลล์ประสาทมากที่สุด แต่ข้อมูลจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของโอลิโกเดนโดรลินีเอจ คำถามสำคัญคือ เป็นโรคที่เกิดจากเซลล์ประสาทหรือเป็นเซลล์อิสระบางส่วน การทดสอบนี้ในเนื้อเยื่อมนุษย์ที่มีชีวิตเป็นเรื่องยาก ดังนั้นจึงมีการใช้แบบจำลอง iPSC ที่มีการเปลี่ยนสภาพเป็นเซลล์ตั้งต้นและเซลล์ต้นกำเนิด (OL) ที่โตเต็มที่ (รวมถึงโปรโตคอลที่เร่งขึ้นด้วยการแสดงออกของ SOX10/OLIG2/NKX6.2 มากเกินไป ซึ่งเรียกว่าวิธีการ SON) ระบบดังกล่าวช่วยให้เราเห็นได้โดยตรงว่าความเสี่ยงทางพันธุกรรม "ตก" อยู่ที่โปรแกรม OL อย่างไร

บทความวิจัยใหม่ในวารสารTranslational Psychiatryได้เชื่อมโยงช่องว่างเหล่านี้เข้าด้วยกัน โดยผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าลายเซ็นการถอดรหัสของ iPSC-OL/OPC มีความเข้มข้นมากขึ้นในความสัมพันธ์ของ GWAS ในโรคจิตเภท และในผู้ป่วยที่ได้รับการคัดเลือกไว้ล่วงหน้าสำหรับความผิดปกติของเนื้อขาวที่เด่นชัดบน DTI พบว่า iPSC-OL ของพวกเขาในวัฒนธรรมแสดงลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่แตกแขนงมากเกินไปและเส้นทางการส่งสัญญาณ/การแพร่กระจายที่หยุดชะงัก การออกแบบนี้สนับสนุนการมีส่วนร่วมของเซลล์อิสระของ OL และเสนอแนวทางปฏิบัติ: แบ่งกลุ่มย่อยของผู้ป่วยตาม DTI/เนื้อขาว และทดสอบการแทรกแซงแบบ "myelinocentric" อย่างแม่นยำในจุดที่แกนโอลิโกเดนโดรไซต์มีความเสี่ยงมากที่สุด

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

ผู้เขียนได้เปรียบเทียบทรานสคริปโทมของโอลิโกเดนโดรไซต์ hiPSC/OPC กับข้อมูลเซลล์เดี่ยวจากเนื้อเยื่อมนุษย์หลังการเสียชีวิต และสร้างชุดยีนตามระยะการเปลี่ยนแปลงสภาพ จากนั้นจึงทำการเพิ่มความเข้มข้นเชิงแข่งขันโดยใช้สถิติ GWAS ของโรคจิตเภทแบบรวม (เครื่องมือ MAGMA) ขณะเดียวกัน ได้ทำการตรวจ MRI เทนเซอร์แบบแพร่กระจายในกลุ่มผู้ป่วยโรคจิตเภทและกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี (N = 112) และแบ่งกลุ่มผู้เข้าร่วมตามระดับความบกพร่องของเนื้อขาวโดยใช้พารามิเตอร์ DTI เซลล์ผิวหนัง/เม็ดเลือดถูกนำมาจากกลุ่มย่อยที่มีความบกพร่องรุนแรง ทำการรีโปรแกรมเป็นโอลิโกเดนโดรไซต์ hiPSC และเปลี่ยนแปลงสภาพเป็นโอลิโกเดนโดรไซต์ (ผู้ป่วย N = 8, กลุ่มควบคุม N = 7) ได้มีการประเมินสัณฐานวิทยา (การแตกแขนง ความยาวของกิ่ง และจำนวนต่อมน้ำเหลือง) และทรานสคริปโทมในเซลล์ที่ “เฉพาะบุคคล” เหล่านี้

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• ลายเซ็นโอลิโกเดนโดรไซต์มีความเข้มข้นในพันธุศาสตร์โรคจิตเภท โปรไฟล์ hiPSC-OPC/OL มีความสัมพันธ์ที่ดีกับข้อมูลหลังการเสียชีวิตของมนุษย์ และชุดยีนแสดงให้เห็นความเข้มข้นอย่างมีนัยสำคัญในความสัมพันธ์ GWAS ของโรคจิตเภท ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนสนับสนุนของเซลล์อิสระของโอลิโกเดนโดรไลน์
• สัณฐานวิทยาของ OL ที่ "โตเต็มที่" ในผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลง ในกลุ่มผู้ป่วยโรคจิตเภท iPSC-OL พบว่าความยาวของกิ่งก้านสาขาโดยรวมเพิ่มขึ้น และจำนวน "จุดเชื่อมต่อ" เพิ่มขึ้น กล่าวคือ การเกิด hyperbranching เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม
• การส่งสัญญาณและการแพร่กระจายนั้น "ผิดปกติ" การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกส์แสดงให้เห็นความผิดปกติของวิถีการส่งสัญญาณและการแบ่งตัวของโอลิโกเดนโดรไซต์ ซึ่งสอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา
• การเชื่อมต่อของสมองในร่างกาย กลยุทธ์การคัดเลือกผ่าน DTI-white matter (ความผิดปกติในการนำกระแสประสาทที่กว้าง ซึ่งส่วนใหญ่น่าจะเกิดจากไมอีลิน) ช่วยให้สามารถตรวจจับผู้ป่วยที่องค์ประกอบ "โอลิโก" เด่นชัดที่สุดได้อย่างแม่นยำ และคุณสมบัตินี้ถูก "ถ่ายโอน" ไปยังจานเพาะเชื้อ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

โรคจิตเภทเป็นภาวะหลายพันธุกรรม และความเสี่ยงทางพันธุกรรมดูเหมือนจะเกิดขึ้นจาก "เซลล์ประสาท" เกือบทั้งหมดมานานแล้ว งานวิจัยนี้ได้เสริมส่วนที่ขาดหายไป นั่นคือ ความเสี่ยงส่วนหนึ่งแสดงออกมาโดยตรงในเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ และไม่ได้จำกัดอยู่เพียงผลกระทบรองจากความผิดปกติของเซลล์ประสาท ผลกระทบในทางปฏิบัติมีสองประการ ประการแรก แนวทางที่เน้นไมอีลิน (การปรับการเจริญเติบโตของเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ การสร้างไมอีลินใหม่) ได้รับการยอมรับทางชีวภาพมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับอาการของการประมวลผลข้อมูลและความบกพร่องทางสติปัญญา ซึ่งสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับเนื้อขาว ประการที่สอง การแบ่งชั้นโดย DTI อาจช่วยระบุประเภทย่อยของผู้ป่วยที่แกนโอลิโกเดนโดรไซต์เป็นแกนสำคัญ และสามารถทดสอบการแทรกแซงแบบเจาะจงได้

มีอะไรใหม่ในวิธีการและเหตุใดคุณจึงไว้วางใจได้

ทีมวิจัยได้ใช้โปรโตคอลที่ผ่านการตรวจสอบแล้วสำหรับการแยกตัวของเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์แบบ “เร่ง” ของ hiPSCs ที่มีการแสดงออกของ SOX10/OLIG2/NKX6.2 มากเกินไป (SON) และได้จับคู่ข้อมูล “ระดับเซลล์” กับโปรไฟล์หลังการเสียชีวิตของมนุษย์อย่างระมัดระวัง โดยหลีกเลี่ยงข้อผิดพลาดทั่วไป (เช่น การละเลงความแปรปรวนระหว่างการผสานรวมมากเกินไป การแก้ไขแบบอนุรักษ์นิยมสำหรับการเปรียบเทียบหลายครั้ง) สิ่งสำคัญคือ ส่วนทางคลินิกไม่ได้จำกัดอยู่แค่การวินิจฉัยเท่านั้น: วิธีการ DTI ช่วยให้ “กำหนด” ฟีโนไทป์ของเซลล์ให้สอดคล้องกับลักษณะเฉพาะของเนื้อขาว โดยรวมแล้ว สิ่งนี้ช่วยเพิ่มความมั่นใจในข้อสรุปเกี่ยวกับองค์ประกอบที่เป็นอิสระของเซลล์

สิ่งนี้สอดคล้องกับข้อมูลก่อนหน้าอย่างไร?

การศึกษา MRI หลายศูนย์ขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าเนื้อขาวถูกรบกวนอย่างกว้างขวางในโรคจิตเภท และโครงสร้างของดัชนี DTI มีลักษณะคล้ายคลึงกับความผิดปกติของไมอีลิน ซึ่งเป็นหน้าที่ที่ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ (OL) รับผิดชอบมากที่สุด การศึกษาหลังการเสียชีวิตพบว่าจำนวนเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ลดลง การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน “ไมอีลิน” และการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ บทความใหม่นี้ได้ “เชื่อมโยง” ทั้งสามระดับนี้เข้าด้วยกันอย่างแนบเนียน คือ พันธุกรรม สมองในร่างกาย และเซลล์ ให้เป็นเส้นเหตุและผลเดียวกัน

ต่อไปนี้จะหมายถึงอะไร?

• ไบโอมาร์กเกอร์ชนิดย่อย: การรวมกันของเมตริก DTI กับเครื่องหมายของเซลล์ที่ไหลเวียนในกระแสเลือดอาจเป็นพื้นฐานสำหรับการแบ่งชั้นและการพยากรณ์ผลลัพธ์ทางปัญญา
• จุดแทรกแซงใหม่ เส้นทางการเจริญเติบโตของ OL การควบคุมการแตกแขนงและการแพร่กระจาย - ทางเลือกสำหรับการปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยาและ "ควบคู่" กับการฟื้นฟูสมรรถภาพทางปัญญา
• แพลตฟอร์ม iPSC สำหรับการคัดกรอง OL เฉพาะบุคคลจากผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางระบบประสาทส่วนปลาย (DTI) ที่โดดเด่น - แพลตฟอร์มทดสอบที่สะดวกสำหรับการทดสอบสารประกอบที่มีผลต่อไมอีลิน/การแตกแขนง/การส่งสัญญาณ

ข้อจำกัด

นี่คือการศึกษาความสัมพันธ์: งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าพันธุกรรมของโรคจิตเภทมีความเชื่อมโยงกับลักษณะการทำงานของเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ แต่ไม่ได้แสดงให้เห็นว่าการแก้ไขยีนเฉพาะเจาะจงจะ "รักษา" ฟีโนไทป์ได้ กลุ่มย่อยของ "เซลล์" มีขนาดเล็ก (ผู้ป่วย 8 ราย/กลุ่มควบคุม 7 ราย) และการคัดเลือก DTI แม้จะชาญฉลาด แต่ก็ทำให้ผลการวิจัยนี้แสดงถึงกลุ่มย่อยที่มีความผิดปกติของเนื้อขาวอย่างมีนัยสำคัญ สุดท้ายนี้ สัณฐานวิทยาการแตกแขนงไม่ใช่การวัดไมอีลินโดยตรง จำเป็นต้องมีการยืนยันที่ระดับการนำไฟฟ้าและการสร้างไมอีลินใหม่

สรุปสั้นๆ - สามวิทยานิพนธ์

• ความเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคจิตเภทมีมากในโปรแกรมยีนโอลิโกเดนโดรไซต์/OPC โดยมีส่วนสนับสนุนจากกลุ่มยีนนี้เป็นแบบอิสระต่อเซลล์
• ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของสารสีขาว เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ iPSC ในวัฒนธรรมจะมีสัณฐานวิทยาที่แตกแขนงมากเกินไปและเส้นทางการส่งสัญญาณ/การแพร่กระจายที่ถูกขัดขวาง
• กลยุทธ์ DTI → iPSC-OL มอบพื้นฐานการทำงานสำหรับการทดสอบส่วนบุคคลและการแทรกแซงแบบกำหนดเป้าหมายที่มุ่งเป้าไปที่การสร้างไมอีลินและการทำงานทางปัญญา

ที่มา: Chang M.-H. และคณะการสร้างแบบจำลอง iPSC เผยให้เห็นความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมและการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของโอลิโกเดนโดรไซต์ในโรคจิตเภทวารสารจิตเวชศาสตร์การแปล 16 สิงหาคม 2568 DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x