การทดลองยีนบำบัด: การฟื้นฟูการได้ยินในเด็กที่หูหนวกทางพันธุกรรม

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารNature Medicineนักวิจัยได้ประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการบำบัดด้วย binaural ด้วย adeno-associated virus 1 (AAV1)-human otoferlin (hOTOF) ในเด็ก 5 รายที่มีอาการหูหนวกชนิด 9 ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะด้อย (DFNB9)

ผู้คนนับล้านทั่วโลกประสบปัญหาสูญเสียการได้ยินซึ่งเกิดจากความผิดปกติของยีน OTOF ส่งผลให้เกิดโรค DFNB9

ยีนบำบัดเป็นทางเลือกการรักษาที่มีแนวโน้มดีสำหรับอาการหูหนวกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการบำบัด AAV1-hOTOF แขนเดียวมีความปลอดภัยและเกี่ยวข้องกับประโยชน์ด้านการทำงาน

การฟื้นฟูการได้ยินแบบสองข้างอาจให้ประโยชน์เพิ่มเติม เช่น การรับรู้การพูดและการระบุตำแหน่งเสียงที่ดีขึ้น อย่างไรก็ตาม การใช้แอนติบอดีที่เป็นกลางต่อ AAV อาจป้องกันการติดเชื้อในเซลล์และเนื้อเยื่อเป้าหมายได้ด้วยการทำให้เกิดพิษต่อภูมิคุ้มกันและจำกัดการส่งซ้ำ

การศึกษาปัจจุบันมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยีนบำบัด AAV1-hOTOF แบบ binaural ในผู้ป่วย DFNB9

นักวิจัยได้ประเมินอาสาสมัครจำนวน 316 คนสำหรับการมีส่วนร่วมในการศึกษา โดยมีเด็ก 5 คน (เด็กชาย 3 คนและเด็กหญิง 2 คน) ที่มีความสูญเสียการได้ยินแต่กำเนิดทั้งสองหูเนื่องจากการกลายพันธุ์แบบสองอัลลีลของยีน OTOF ซึ่งรวมอยู่ในการศึกษาระหว่างวันที่ 14 กรกฎาคมถึง 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2566

ผู้เข้าร่วมมีการกลายพันธุ์ของยีน OTOF และระดับการตอบสนองของเสียงในก้านสมอง (ABR) ≥65 dB ในทั้งสองหู เกณฑ์การคัดออก ได้แก่ อัตราส่วนแอนติบอดีที่เป็นกลางของ AAV1 >1:2,000 โรคทางหูที่มีอยู่ก่อน ประวัติการใช้สารเสพติด ภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ซับซ้อนหรือการปลูกถ่ายอวัยวะ ประวัติความผิดปกติทางระบบประสาทหรือจิตเวช และประวัติการฉายรังสีและเคมีบำบัด

ในการผ่าตัดครั้งเดียว นักวิจัยได้ฉีดจีโนมเวกเตอร์ AAV1-hOTOF จำนวน 1.50 x 10^12 (vg) เข้าไปในหูชั้นในทั้งสองข้างของผู้ป่วยโดยผ่านทางช่องหน้าต่างทรงกลมของหู

ผู้เข้าร่วมการศึกษาไม่ได้รับพิษที่จำกัดขนาดยาหรือเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 1 หรือ 2 จำนวน 36 เหตุการณ์ ซึ่งเหตุการณ์ที่พบบ่อยที่สุดคือระดับลิมโฟไซต์สูง (6 เหตุการณ์จาก 36 เหตุการณ์) และระดับคอเลสเตอรอล (6 เหตุการณ์จาก 36 เหตุการณ์)

ผู้ป่วยทุกรายได้รับการฟื้นฟูการได้ยินทั้งสองข้าง เมื่อเริ่มต้น เกณฑ์ ABR เฉลี่ยสำหรับหูขวา (ซ้าย) สูงกว่า 95 เดซิเบล

หลังจากผ่านไป 26 สัปดาห์ เกณฑ์ก็ฟื้นตัวขึ้นมาเป็น 58 dB (58 dB) ในผู้ป่วยรายแรก 75 dB (85 dB) ในผู้ป่วยรายที่สอง 55 dB (50 dB) ในผู้ป่วยรายที่สาม 75 dB (78 dB) ในผู้ป่วยรายที่สี่ และ 63 dB (63 dB) ในผู้ป่วยรายที่ห้า

หลังการรักษา 13 สัปดาห์ เกณฑ์เฉลี่ยของ ABR อยู่ที่ 69 เดซิเบลสำหรับผู้ป่วย 5 รายที่ได้รับการรักษาแบบสองข้าง และเกิน 64 เดซิเบลสำหรับผู้ป่วย 5 รายที่ได้รับการรักษาแบบข้างเดียว เกณฑ์เฉลี่ยของ ASSR อยู่ที่ 60 เดซิเบลสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยีนบำบัดแบบสองข้าง และ 67 เดซิเบลสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแบบข้างเดียว

ผู้ป่วยทั้ง 5 รายสามารถรับรู้คำพูดและสามารถระบุแหล่งที่มาของเสียงได้อีกครั้ง ทีมวิจัยพบว่าคะแนน MAIS, IT-MAIS, CAP หรือ MUSS ดีขึ้นในผู้ป่วยทุกราย

หกสัปดาห์หลังการรักษา ผู้ป่วยทั้งหมดพัฒนาแอนติบอดีที่เป็นกลางต่อ AAV1 ไทเตอร์แอนติบอดีที่เป็นกลางในผู้รับการบำบัดด้วยยีนแบบสองหูคือ 1:1,215 ในขณะที่ไทเตอร์ในผู้รับยาขนาดเดียวมีตั้งแต่ 1:135 ถึง 1:3,645

หนึ่งสัปดาห์หลังการรักษา ไม่มีผู้ป่วยรายใดตรวจพบดีเอ็นเอเวกเตอร์ในเลือดเป็นบวก หกสัปดาห์หลังการบำบัดด้วยยีน AAV1-hOTOF แบบสองหู การตอบสนองของ IFN-γ ELISpot ต่อกลุ่มเปปไทด์แคปซิดของ AAV1 เป็นลบ

จากผลการศึกษา พบว่าการบำบัดด้วยยีน AAV1-hOTOF แบบ binaural เป็นวิธีที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วย DFNB9 ผลการศึกษาขยายทางเลือกในการรักษาและกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาการบำบัดด้วยยีนเพิ่มเติมสำหรับอาการหูหนวกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งเกิดจากยีนต่างๆ