การทดลองด้วยยีนบำบัด: การฟื้นฟูการได้ยินในเด็กที่หูหนวกทางพันธุกรรม

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Medicine นักวิจัยได้ประเมินความปลอดภัยและประสิทธิผลของการบำบัดด้วยหูทั้งสองข้างที่เกี่ยวข้องกับ adeno-associated virus 1 (AAV1)-human otoferlin (hOTOF) ในเด็ก 5 คนที่มีอาการหูหนวกแบบถอยอัตโนมัติประเภท 9 (DFNB9) ).

ผู้คนหลายล้านคนทั่วโลกต้องทนทุกข์ทรมานจากการสูญเสียการได้ยินที่เกิดจากความผิดปกติของยีน OTOF ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของ DFNB9

การบำบัดด้วยยีนเป็นทางเลือกในการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับอาการหูหนวกทางพันธุกรรม และการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการบำบัดด้วย AAV1-hOTOF เพียงฝ่ายเดียวมีความปลอดภัยและเกี่ยวข้องกับคุณประโยชน์เชิงหน้าที่

การฟื้นฟูการได้ยินแบบสองข้างอาจให้ประโยชน์เพิ่มเติม เช่น การรับรู้คำพูดที่ดีขึ้น และการแปลแหล่งที่มาของเสียง อย่างไรก็ตาม แอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อ AAV ที่มีอยู่สามารถป้องกันการติดเชื้อของเซลล์และเนื้อเยื่อเป้าหมายได้ โดยทำให้เกิดพิษต่อภูมิคุ้มกันและจำกัดการส่งซ้ำ

การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษาด้วยยีน AAV1-hOTOF แบบสองหูในผู้ป่วย DFNB9

นักวิจัยประเมินอาสาสมัคร 316 คนในการศึกษานี้ โดยมีเด็ก 5 คน (เด็กชาย 3 คนและเด็กหญิง 2 คน) ที่สูญเสียการได้ยินแต่กำเนิดในหูทั้งสองข้างเนื่องจากการกลายพันธุ์แบบคู่ขนานของยีน OTOF ได้เข้าร่วมในการศึกษาระหว่างวันที่ 14 กรกฎาคม ถึง 15 พฤศจิกายน 2023.

ผู้เข้าร่วมมีการกลายพันธุ์ของยีน OTOF และระดับการตอบสนองของเสียงก้านสมอง (ABR) ≥65 dB ในหูทั้งสองข้าง เกณฑ์การยกเว้นประกอบด้วยอัตราส่วนของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อ AAV1 >1:2,000, โรคโสตวิทยาที่มีอยู่ก่อน, ประวัติการใช้สารเสพติด, โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ซับซ้อนหรือการปลูกถ่ายอวัยวะ, ประวัติความผิดปกติทางระบบประสาทหรือจิตเวช และประวัติการฉายรังสีและเคมีบำบัด

ในการผ่าตัดเพียงครั้งเดียว นักวิจัยได้ฉีดจีโนมเวกเตอร์ (vg) AAV1-hOTOF ขนาด 1.50 x 10^12 AAV1-hOTOF เข้าไปในคอเคลียทวิภาคีของผู้ป่วยผ่านทางช่องหูกลม

ผู้เข้าร่วมไม่ได้รับความเป็นพิษจากการจำกัดขนาดยาหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 1 หรือ 2 จำนวน 36 เหตุการณ์ อาการที่พบบ่อยที่สุดคือระดับเม็ดเลือดขาวที่เพิ่มขึ้น (หกใน 36 รายการ) และคอเลสเตอรอล (หกใน 36 รายการ)

ผู้ป่วยทุกรายได้รับการฟื้นฟูการได้ยินทวิภาคี ในช่วงเริ่มต้นของการศึกษา เกณฑ์ ABR โดยเฉลี่ยสำหรับหูข้างขวา (ซ้าย) เกิน 95 dB

หลังจาก 26 สัปดาห์ เกณฑ์ได้กลับมาเป็น 58 dB (58 dB) ในผู้ป่วยรายแรก, 75 dB (85 dB) ในผู้ป่วยรายที่สอง, 55 dB (50 dB) ในผู้ป่วยรายที่สาม, 75 dB (78 dB) ) ในผู้ป่วยรายที่สี่ และ 63 dB (63 dB) ในผู้ป่วยรายที่ห้า

สิบสามสัปดาห์หลังการรักษา เกณฑ์ ABR เฉลี่ยของผู้ป่วยห้ารายที่ได้รับการรักษาแบบสองหูคือ 69 เดซิเบล ในผู้ป่วย 5 รายที่ได้รับการรักษาข้างเดียว มีเสียงดังเกิน 64 เดซิเบล เกณฑ์ ASSR โดยเฉลี่ยคือ 60 dB สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยยีน binaural และ 67 dB สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาข้างเดียว

ผู้ป่วยทั้งห้าคนฟื้นตัวจากการรับรู้คำพูดและความสามารถในการระบุแหล่งที่มาของเสียง ทีมงานพบว่าคะแนน MAIS, IT-MAIS, CAP หรือ MUSS ดีขึ้นในผู้ป่วยทุกราย

หกสัปดาห์หลังการรักษา ผู้ป่วยทุกรายได้พัฒนาแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางกับ AAV1 การทำให้ไทเทอร์ของแอนติบอดีเป็นกลางในผู้รับการบำบัดด้วยยีนสองข้างคือ 1:1,215 ในขณะที่ไทเตอร์ในผู้รับขนานยาข้างเดียวอยู่ระหว่าง 1:135 ถึง 1:3,645

หนึ่งสัปดาห์หลังการรักษา ไม่มีเลือดของผู้ป่วยแม้แต่รายเดียวที่ให้ผลลัพธ์ที่เป็นบวกสำหรับ DNA เวกเตอร์ หกสัปดาห์หลังการบำบัดด้วยยีน AAV1-hOTOF แบบ binaural การตอบสนองของ IFN-γ ELISpot ต่อกลุ่มเปปไทด์ AAV1 capsid นั้นเป็นลบ

จากผลการศึกษา การบำบัดด้วยยีน AAV1-hOTOF แบบสองหูมีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วย DFNB9 ผลการศึกษาขยายทางเลือกในการรักษาและกระตุ้นการพัฒนายีนบำบัดเพิ่มเติมสำหรับอาการหูหนวกทางพันธุกรรมที่เกิดจากยีนต่างๆ