การทดลองแสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งหลีกเลี่ยงความอดอยากและความตายจากเคมีบำบัดได้อย่างไร

การทดลองในห้องปฏิบัติการกับเซลล์มะเร็งเปิดเผยกลไกหลักสองประการที่ทำให้เนื้องอกหลบเลี่ยงยาที่ออกแบบมาเพื่อฆ่าเซลล์มะเร็งโดยการปิดกั้นการเผาผลาญของเซลล์

แม้ว่าเคมีบำบัดจะมีประสิทธิผลในการรักษามะเร็งและยืดอายุผู้ป่วยได้ แต่บ่อยครั้งที่เคมีบำบัดจะหมดประสิทธิภาพเนื่องจากเซลล์มะเร็งไม่สามารถปรับกระบวนการเผาผลาญใหม่เพื่อให้มีชีวิตรอดได้ ยาหลายตัวในกลุ่มแอนติเมตาบอไลต์ทำงานโดยไปขัดขวางกระบวนการที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเนื้องอก เช่น การสังเคราะห์ไพริมิดีน ซึ่งเป็นโมเลกุลที่เป็นพื้นฐานของนิวคลีโอไทด์อาร์เอ็นเอและดีเอ็นเอ

---

ผลการค้นพบที่สำคัญของการศึกษา

1. กลไกการออกฤทธิ์ของยาและการหลีกเลี่ยงเนื้องอก

   • ยาที่ใช้ในการศึกษา (raltitrexed, PALA, brequinar) จะไปยับยั้งการสังเคราะห์ไพริมิดีน ซึ่งนำไปสู่การลดลงของปริมาณสำรองในเซลล์ และสุดท้ายก็เกิดภาวะอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์ตามโปรแกรม)
   • อย่างไรก็ตาม ในสภาพแวดล้อมที่มีกลูโคสต่ำ (สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก) เซลล์มะเร็งจะชะลอการใช้สารสำรองไพริมิดีนที่มีอยู่ การชะลอนี้ทำให้เคมีบำบัดทำงานได้ไม่มีประสิทธิภาพ เนื่องจากต้องใช้สารสำรองไพริมิดีนที่หมดลงเพื่อกระตุ้นให้เซลล์ตาย

2. ผลกระทบจากระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ

   • ระดับกลูโคสที่ต่ำจะรบกวนการทำงานของโปรตีน BAX และ BAK ซึ่งกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสโดยการทำลายไมโตคอนเดรียของเซลล์
   • ระดับกลูโคสที่ลดลงยังทำให้การแปลงไพริมิดีน (UTP) รูปแบบหนึ่งไปเป็นอีกรูปแบบหนึ่งซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการในเซลล์ (UDP-กลูโคส) ช้าลงอีกด้วย

3. ยีนมีความสำคัญต่อการอยู่รอด

   • การวิเคราะห์ยีน 3,000 ยีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเผาผลาญของเซลล์พบว่าส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไพริมิดีน ซึ่งยืนยันว่าเส้นทางการเผาผลาญนี้มีความสำคัญต่อการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งในสภาวะที่มีกลูโคสต่ำ

---

ความสำคัญเชิงปฏิบัติ

การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงกลไกที่เซลล์มะเร็งสามารถเอาชีวิตรอดในสภาวะที่ไม่เอื้ออำนวย และเปิดโอกาสให้มีแนวทางการรักษาใหม่ๆ:

• การพัฒนาการรวมกันของเคมีบำบัดแบบใหม่:
  ยาในอนาคตอาจ "หลอก" เซลล์มะเร็งให้มีพฤติกรรมเช่นเดียวกับในสภาพแวดล้อมกลูโคสปกติ ทำให้การรักษามีประสิทธิภาพมากขึ้น

• การวินิจฉัยและการพยากรณ์โรค:
  ความสามารถในการพัฒนาวิธีทดสอบเพื่อระบุว่าเนื้องอกของผู้ป่วยแต่ละรายตอบสนองต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างไร จะช่วยปรับการรักษาให้เหมาะกับแต่ละบุคคล

• การวิจัยทางเลือก:
  การปิดกั้นเส้นทางการเผาผลาญเพิ่มเติมในเซลล์มะเร็งเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิส โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารยับยั้ง Chk-1 และ ATR เป็นแนวทางที่มีแนวโน้มดี แม้ว่าการยอมรับของผู้ป่วยจะยังคงเป็นข้อจำกัด

---

ขั้นตอนต่อไป

นักวิจัยวางแผนที่จะศึกษาเส้นทางการเผาผลาญอื่นๆ และกลไกที่กระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสภายใต้สภาวะที่มีระดับกลูโคสต่ำต่อไป เพื่อระบุเป้าหมายเพิ่มเติมสำหรับเคมีบำบัด ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของการรักษาได้อย่างมีนัยสำคัญ และขยายความเป็นไปได้ในการต่อสู้กับมะเร็งที่ดื้อยา

การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารNature Metabolism