การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเบตาบล็อกเกอร์สามารถหยุดยั้งมะเร็งเต้านมชนิดสามชนิดลบไม่ให้ลุกลามได้อย่างไร

งานวิจัยโดยทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยโมนาชได้รับการตีพิมพ์ในวารสารScience Signalingซึ่งวิเคราะห์ว่าเหตุใดยาเบต้าบล็อกเกอร์จึงสามารถยับยั้งการลุกลามของโรคในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟ (TNBC) บางราย นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นตัวรับ β2-adrenergic receptor (β2-AR) โดยฮอร์โมนความเครียดจะกระตุ้นให้เกิดวงจรบวก “cAMP ↔ Ca²⁺” (วงจรฟีดฟอร์เวิร์ด) ในเซลล์มะเร็ง ซึ่งเร่งการลุกลามของโรค กุญแจสำคัญของการเปลี่ยนแปลงนี้คือปัจจัยการถอดรหัส HOXC12: หากปราศจากปัจจัยนี้ β2-AR จะหยุดการกระตุ้นคลื่นแคลเซียมและการลุกลามของโรคจะลดลง ยิ่งไปกว่านั้น จากการวิเคราะห์ข้อมูลผู้ป่วย พบว่าการแสดงออกของ HOXC12 ที่สูงสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่ลดลง ซึ่งทำให้ยีนนี้เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมสำหรับการใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการรักษาด้วยยาเบต้าบล็อกเกอร์ บทความนี้เผยแพร่เมื่อวันที่ 19 สิงหาคม 2568

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟ (TNBC) เป็นชนิดย่อยที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว ซึ่งขาด “จุดยึด” ในการรักษาแบบรักษาแบบกำหนดเป้าหมายแบบดั้งเดิม กล่าวคือ มะเร็งชนิดนี้ไม่แสดงตัวรับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน และสถานะ HER2 ของมะเร็งเป็นลบ TNBC คิดเป็นประมาณ 15-20% ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมทั้งหมด และมีลักษณะเด่นคือการแพร่กระจายอย่างรวดเร็ว การแพร่กระจายในระยะเริ่มต้น และการพยากรณ์โรคที่แย่กว่าชนิดย่อยที่มีฮอร์โมนบวก ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมเป้าหมายและตัวทำนายการตอบสนองใหม่ๆ จึงมีประโยชน์อย่างยิ่ง

หนึ่งใน “เส้นใย” ที่ไม่ธรรมดาซึ่งนำไปสู่ชีววิทยาของ TNBC คือระบบส่งสัญญาณความเครียดแบบอะดรีเนอร์จิก ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกสะสมว่าการกระตุ้นตัวรับ β2-adrenergic (β2-AR) ในเซลล์มะเร็งช่วยเพิ่มการเคลื่อนที่และการบุกรุก จุดเชื่อมโยงสำคัญคือวงจร cAMP↔Ca²⁺ ที่ขยายตัวได้เอง: ย้อนกลับไปในปี พ.ศ. 2558-2559 พบว่าการกระตุ้น β2-AR กระตุ้นวงจรป้อนกลับเชิงบวกระหว่างสารสื่อประสาททุติยภูมิทั้งสองนี้ ซึ่งจะ “เปลี่ยน” เซลล์เข้าสู่โหมดรุกราน ตรรกะนี้เชื่อมโยงฮอร์โมนความเครียดทั่วไป (อะดรีนาลีน/นอร์อะดรีนาลีน) กับกระบวนการภายในเซลล์เฉพาะที่สามารถผลักดันให้เนื้องอกลุกลามได้

ในขณะเดียวกัน สัญญาณทางคลินิกก็เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ: จากการวิเคราะห์กลุ่มประชากรย้อนหลังและการย้ายตำแหน่ง พบว่าการรักษาด้วยยาบล็อกเบต้าสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคและการเสียชีวิตที่ลดลงในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังชนิด TNBC บางราย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้ยาที่มีแอนทราไซคลินเป็นส่วนประกอบ ผลกระทบนี้ยังถูกนำมาวิเคราะห์ในสัตว์ทดลองด้วย ข้อสังเกตเหล่านี้ไม่ได้พิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ แต่ทำให้เกิดคำถามเชิงปฏิบัติว่าผู้ป่วยรายใดจะได้รับประโยชน์จากการบล็อกดังกล่าว และกลไกทางโมเลกุลใดที่ "หยุด" การรุกราน

ด้วยเหตุนี้ ความสนใจในสัญญาณที่แผ่ขยายภายในเซลล์และบทบาทของยีน HOX ซึ่งเป็นตัวควบคุมการพัฒนาของตัวอ่อน ซึ่งมักถูกเนื้องอก "นำกลับมาใช้ใหม่" เพื่อบุกรุกและแพร่กระจาย จึงเพิ่มขึ้นตามธรรมชาติ ในการศึกษาหลายชิ้น พบว่ายีนตระกูล HOX เกี่ยวข้องกับการอพยพ การปรับโครงสร้างของเมทริกซ์ และการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในเนื้องอกชนิดแข็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งเต้านม งานวิจัยใหม่ในวารสารScience Signalingได้สรุปแนวคิดนี้อย่างมีเหตุผล โดยวิเคราะห์ว่า HOXC12 ซึ่งเป็นตัวแทนเฉพาะของตระกูล สามารถทำหน้าที่เป็นสวิตช์ที่ "เชื่อมโยง" สัญญาณ β2-adrenergic เข้ากับ cAMP/Ca²⁺ loop ได้อย่างไร และด้วยเหตุนี้จึงกำหนดพฤติกรรมการบุกรุกของเซลล์ TNBC และความไวที่อาจเกิดขึ้นต่อการปิดกั้น β

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

TNBC เป็นมะเร็งเต้านมชนิดย่อยชนิดรุนแรง (15-20% ของผู้ป่วย) ที่ไม่มีเป้าหมายสำหรับการรักษาด้วยฮอร์โมนและยาต้าน HER2 การรักษาหลักคือเคมีบำบัดและภูมิคุ้มกันบำบัด และมีความเสี่ยงสูงที่จะแพร่กระจายในระยะแรก อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีข้อมูลทางระบาดวิทยาและก่อนการทดลองทางคลินิกจำนวนมากที่เชื่อมโยงการปิดกั้นเบต้ากับการแพร่กระจายที่น้อยลงและผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในผู้ป่วย TNBC แต่กลไกดังกล่าวยังขาดหายไป งานวิจัยใหม่นี้ช่วยเติมเต็มช่องว่างนี้ โดยแสดงให้เห็นวงจรการส่งสัญญาณเฉพาะ (β2-AR → cAMP → Ca²⁺ → การบุกรุก) และยีนควบคุม (HOXC12) ซึ่งอธิบายว่าการปิดกั้นเบต้าจะทำงานในเซลล์ใดในทางทฤษฎี

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

ผู้เขียนได้ทำงานกับเซลล์เพาะเลี้ยง TNBC และคัดเลือกเซลล์ HOXC12 ที่ถูกกำจัดออกโดยใช้ CRISPR-Cas9 จากนั้นจึงกระตุ้น β2-AR และบันทึกสัญญาณแคลเซียมพร้อมกับการทดสอบการบุกรุก ผลปรากฏว่า เมื่อปิด HOXC12 แล้ว ตัวรับ β2-adrenoreceptor ไม่สามารถกระตุ้นสัญญาณ Ca²⁺ และการบุกรุกได้อีกต่อไป ในขณะเดียวกัน ผู้เขียนยังได้วิเคราะห์ข้อมูลทางชีวสารสนเทศของฐานข้อมูลทางคลินิก พบว่าระดับ HOXC12 ที่สูงในผู้ป่วย TNBC สอดคล้องกับอัตราการรอดชีวิตที่ต่ำลง

งานนี้มีอะไรใหม่บ้าง?

ย้อนกลับไปในปี 2559 มีการแสดงให้เห็นว่าตัวรับ β2-adrenergic สามารถ "แกว่ง" มะเร็งเต้านมได้ รวมถึง cAMP-Ca²⁺ loop เชิงบวก ซึ่งผลักดันเซลล์ให้เข้าสู่การบุกรุก ความแปลกใหม่ของการศึกษานี้คือใครคือผู้ที่ถือ "สวิตช์": HOXC12 ซึ่งประสานการจับคู่ของ β2-AR กับ cAMP/Ca²⁺ loop กล่าวคือ หากไม่มี HOXC12 สัญญาณความเครียดที่ผ่าน β2-AR จะไม่ "ถูกดักจับ" โดยวงจร และการแพร่กระจายจะไม่เพิ่มขึ้น

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• HOXC12 เป็นตัวกลางที่จำเป็น การน็อกเอาต์ยีนจะยับยั้งการส่งสัญญาณ Ca²⁺ ที่ขึ้นอยู่กับ β2-AR อย่างสมบูรณ์ และลดการบุกรุกของเซลล์ TNBC
• ไบโอมาร์กเกอร์การคัดเลือก ค่า HOXC12 ที่สูงในผู้ป่วยสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่ลดลง ซึ่งเป็นข้อโต้แย้งในการทดสอบค่าการพยากรณ์โรค/การทำนายของ HOXC12 ในการทดลองทางคลินิกของยาบล็อกเบต้า
• ตรรกะทางเภสัชวิทยา: หาก "เครื่องยนต์" ของการบุกรุกคือ β2-AR → cAMP/Ca²⁺ ดังนั้นตัวบล็อก β (โดยเฉพาะตัวที่ไม่เลือกที่บล็อก β2) ควรจะตัดวงจรตามทฤษฎี และโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ HOXC12 เปิดอยู่

การเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อการปฏิบัติอย่างไร - ขั้นตอนที่ระมัดระวังแต่เป็นรูปธรรม

เอกสารไม่ได้เรียกร้องให้ "สั่งจ่ายยาบล็อกเบตาให้กับทุกคนทันที" แต่เสนอกลยุทธ์การปรับแต่งส่วนบุคคลที่ทดสอบได้:

• ผู้ที่มีแนวโน้มจะเป็นผู้ป่วย RCT ทางคลินิก ได้แก่ ผู้ป่วย TNBC ที่มีโปรไฟล์เนื้องอก HOXC12 สูง
• ยาชนิดใดที่ทดสอบได้สมเหตุสมผลมากกว่า: ยาบล็อกเบตาที่ไม่จำเพาะเจาะจง (เช่น พรอพราโนลอล) เนื่องจากมีเส้นทางผ่าน β2-AR การเปรียบเทียบกับยาที่ "จำเพาะเจาะจงต่อหัวใจ" (β1) ถือเป็นสิ่งสำคัญ
• วิธีการผสานรวม: เป็นยาเสริมให้กับเคมีบำบัดมาตรฐาน (เช่น แอนทราไซคลิน) ซึ่งก่อนหน้านี้มีการแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นเบตาสามารถลดความเสี่ยงของการเกิดซ้ำของการแพร่กระจายได้

กลไกเล็กๆ น้อยๆ ในคำง่ายๆ

ฮอร์โมนความเครียด (อะดรีนาลีน/นอร์อะดรีนาลีน) จะไปจับกับตัวรับ β2-adrenergic บนเซลล์มะเร็ง ฮอร์โมนนี้จะเพิ่ม cAMP ซึ่งจะส่งสัญญาณแคลเซียมไปพร้อมๆ กัน เมื่อรวมกันแล้ว HOXC12 จะทำหน้าที่เป็น "ตัวปรับ" กล่าวคือ หากไม่มี HOXC12 β2-AR และ cAMP/Ca²⁺ loop จะไม่ "เชื่อมต่อ" และโปรไฟล์การรุกรานก็จะไม่เริ่มต้น เหตุผลนี้อธิบายว่าทำไมการปิดกั้นสัญญาณ β ด้วยยารักษาโรคหัวใจแบบเดิมจึงสามารถหยุดการรุกรานได้ แต่ไม่ใช่กับทุกคน และไม่เสมอไป

บริบท: สิ่งที่วิทยาศาสตร์กล่าวไว้ก่อนหน้านี้

• ทางคลินิก: ในการวิเคราะห์เชิงสังเกตและแบบจำลองก่อนทางคลินิก การปิดกั้น β มีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายที่น้อยลงและการอยู่รอดที่ดีขึ้นในกลุ่มย่อยของ TNBC โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับแอนทราไซคลิน
• ปัจจุบัน TNBC ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัด (แอนทราไซคลิน แท็กซีน) และภูมิคุ้มกันบำบัดในสถานการณ์บางกรณี โดยมีเป้าหมาย "สากล" เฉพาะเจาะจงเพียงไม่กี่เป้าหมาย ดังนั้น การเปลี่ยนตำแหน่งของยาสำหรับหัวใจจึงดูน่าสนใจ หากมีไบโอมาร์กเกอร์ของการตอบสนองที่คาดเดาได้

ข้อจำกัด

• ข้อมูลพื้นฐานคือแบบจำลองเซลล์และความสัมพันธ์ในฐานข้อมูลผู้ป่วย นี่ไม่ใช่หลักฐานทางคลินิกที่บ่งชี้ถึงประโยชน์ของยาบล็อกเกอร์เบต้าในผู้ป่วยทุกรายที่มีระดับ HOXC12 สูง จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบ RCT ในอนาคต
• กลุ่มของยาบล็อกเบต้ามีความหลากหลาย: ในด้านการเลือกสรร (β1 เทียบกับ β2) การแทรกซึมเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง ฯลฯ ผลลัพธ์จะไม่ถูกถ่ายโอนจากยาตัวหนึ่งไปยังอีกตัวหนึ่งโดยอัตโนมัติ
• TNBC เป็นกลุ่มที่มีความหลากหลาย ค่า HOXC12 อาจแตกต่างกันในแต่ละชนิดย่อย ซึ่งจำเป็นต้องมีการแบ่งกลุ่มในการศึกษาในอนาคต

วิทยาศาสตร์ควรทำอย่างไรต่อไป?

• การทดลองแบบสุ่มของเบตาบล็อกเกอร์ใน TNBC แบ่งตาม HOXC12 (และตามประเภทของเบตาบล็อกเกอร์) จุดสิ้นสุดของการรุกราน/การแพร่กระจาย และการอยู่รอด
• การตรวจสอบการทำงานในออร์แกนอยด์/เซโนกราฟต์: ยืนยันว่าการน็อกเอาต์/ลด HOXC12 ทำนายการไม่มีผลของการบล็อก β ได้จริง ในขณะที่ค่า HOXC12 สูงทำนายการมีอยู่ของผลดังกล่าวได้
• ระดับเครือข่าย: ลูป cAMP/Ca²⁺ “เชื่อมโยง” กับไดรเวอร์ TNBC อื่นๆ (ERK, PI3K/AKT ฯลฯ) ได้อย่างไร และสามารถเพิ่มประสิทธิภาพด้วยการผสมผสานกันได้หรือไม่

แหล่งที่มาของงานวิจัย: Lam T. และคณะHOXC12 ประสานการเชื่อมต่อ β 2-adrenoceptor กับ cAMP/calcium feed-forward loop เพื่อกระตุ้นการบุกรุกในมะเร็งเต้านมชนิด triple-negative Science Signaling, 19 สิงหาคม 2025 DOI: 10.1126/scisignal.adq8279