เซลล์มะเร็งและการสลายไขมัน: มะเร็งเต้านมขโมยพลังงานจากเซลล์ไขมันได้อย่างไร

บทความวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communicationsแสดงให้เห็น “เส้นการสื่อสาร” โดยตรงระหว่างเซลล์มะเร็งและเซลล์ไขมันข้างเคียงในเต้านม นักวิจัยพบว่ามีการสร้างช่องว่างระหว่างเซลล์มะเร็งเต้านมและเซลล์ไขมัน ซึ่งโมเลกุลส่งสัญญาณ cAMP จะผ่านจากเซลล์มะเร็งไปยังไขมัน ทำให้เกิดการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมันข้างเคียง ปลดปล่อยกรดไขมันซึ่งเป็นเชื้อเพลิงให้กับเนื้องอก “ตัวเชื่อม” สำคัญคือโปรตีนคอนเน็กซิน-31 (Cx31, ยีนGJB3 ) เมื่อระดับโปรตีนนี้เพิ่มขึ้นในมะเร็งไตร-เนกาทีฟ (TNBC) การเชื่อมต่อจะแข็งแกร่งขึ้น การสลายไขมันจะรุนแรงขึ้น และเนื้องอกจะเติบโตอย่างรวดเร็วขึ้น เมื่อ Cx31 ลดลง การเจริญเติบโตจะถูกยับยั้ง ผู้เขียนได้สาธิตสิ่งนี้โดยใช้วัสดุของผู้ป่วย แบบจำลองการปลูกถ่ายเซลล์จากต่างชนิด และการเพาะเลี้ยงร่วม และหนูทดลอง

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งเต้านมไม่ได้เติบโตในสุญญากาศ แต่เติบโตใน “กลุ่ม” ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ไฟโบรบลาสต์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื้อเยื่อไขมัน ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เป็นที่แน่ชัดว่าอะดิโปไซต์ใกล้กับเนื้องอก (อะดิโปไซต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง) ไม่เพียงแต่เป็นการตกแต่งเท่านั้น แต่ยังกระตุ้นการสลายไขมัน ปล่อยกรดไขมันอิสระ และหล่อเลี้ยงเซลล์มะเร็ง ส่งเสริมการแพร่กระจาย การอพยพ และความต้านทานต่อความเครียด การเคลื่อนที่ของเมแทบอลิซึมนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วทั้งในวัฒนธรรมร่วมและในสิ่งมีชีวิต และงานวิจัยต่างๆ เน้นย้ำว่ายิ่งสภาพแวดล้อมจุลภาคมีไขมันมากเท่าใด โอกาสที่เนื้องอกจะเปลี่ยนเป็น “เชื้อเพลิงไขมัน” ก็ยิ่งสูงขึ้นเท่านั้น

ในมะเร็งเต้านมชนิดไตร-เนกาทีฟ (TNBC) การพึ่งพาไขมันนี้พบได้ชัดเจนเป็นพิเศษ งานวิจัยหลายชิ้นเชื่อมโยงความก้าวร้าวของ TNBC กับการเพิ่มขึ้นของการใช้กรดไขมันแบบออกซิไดซ์ (FAO) และในชนิดย่อย MYC สูง นี่แทบจะเป็น "สัญญาณ" ของกระบวนการเผาผลาญ: กรดไขมันเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย หล่อเลี้ยงระบบทางเดินหายใจ และสนับสนุนสัญญาณก่อมะเร็ง (จนถึงการกระตุ้น Src) ดังนั้นจึงเกิดความสนใจในยาที่ FAO และโดยทั่วไปคือยาที่ทำลาย "เส้นทางลำเลียงไขมัน" ในจุลภาคของเนื้องอก

อีกด้านหนึ่งของ "ลวด" คือชีวเคมีของเซลล์ไขมัน โครงร่างคลาสสิกมีดังนี้: การเติบโตของ cAMP ในเซลล์ไขมันจะกระตุ้นให้เกิด PKA ซึ่งฟอสโฟรีเลตไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมน (HSL) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องของหยดไขมัน (เช่น เพอริลิพิน) ซึ่งกระตุ้นการสลายไตรกลีเซอไรด์ วงจร cAMP→PKA→HSL/ATGL นี้เป็นสวิตช์หลักของการสลายไขมัน ซึ่งอธิบายไว้อย่างชัดเจนในสรีรวิทยาของเนื้อเยื่อไขมัน หากมี "ผู้บริโภค" อยู่ใกล้ๆ นั่นคือเนื้องอกที่กำลังดำเนินอยู่ กรดไขมันอิสระจะถูกส่งไปยังเซลล์ตามความต้องการเกือบจะทันที

ปริศนาสำคัญที่ขาดหายไปคือวิธีที่เนื้องอกส่งคำสั่ง “เผาผลาญไขมัน” ไปยังเซลล์ไขมันข้างเคียงได้อย่างแม่นยำ หนึ่งในตัวเลือกที่น่าสนใจคือ ช่องว่างระหว่างเซลล์ (gap junctions) ซึ่งเป็นช่องทางที่ประกอบด้วยคอนเน็กซิน ซึ่งเซลล์จะแลกเปลี่ยนโมเลกุลขนาดเล็กโดยตรง รวมถึง cAMP ในทางเนื้องอกวิทยา คอนเน็กซินมีพฤติกรรมที่แตกต่างกัน ตั้งแต่บทบาทในการป้องกันไปจนถึงการสนับสนุนการบุกรุก และขึ้นอยู่กับไอโซฟอร์มและบริบทของเนื้อเยื่อ (Cx43, Cx26, Cx31 เป็นต้น) ดังนั้น แนวคิดเรื่องการเชื่อมต่อทางเมตาบอลิซึมแบบ “เชื่อมต่อ” ระหว่างมะเร็งและไขมันจึงกลายเป็นประเด็นสำคัญ หากสามารถส่งสัญญาณผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์ที่กระตุ้นการสลายไขมันที่อยู่ติดกับเนื้องอกได้ สิ่งนี้จะอธิบายการไหลของพลังงานอย่างต่อเนื่องและเปิดเป้าหมายการรักษาใหม่ๆ (การปรับเปลี่ยนคอนเน็กซินแบบเลือกสรร การรบกวนช่องทาง “มะเร็ง↔ไขมัน”)

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

นักวิทยาศาสตร์ได้ "พิจารณาความเป็นจริง" เป็นครั้งแรก โดยวัดองค์ประกอบของเนื้อเยื่อของผู้ป่วย 46 ราย โดยใช้เทคนิคแมมโมแกรมสามองค์ประกอบ (3CB) และเปรียบเทียบค่าไขมันในเนื้อเยื่อปกติที่ระยะห่างจากเนื้องอกต่างกัน (วงแหวนซ้อนกันภายใน 0-6 มิลลิเมตร) ยิ่งใกล้เนื้องอกมากเท่าไหร่ ไขมันก็จะยิ่งน้อยลงและเซลล์ไขมันมีขนาดเล็กลง ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งชี้ภาวะสลายไขมันแบบรวม ข้อมูลเหล่านี้ได้รับการเสริมด้วยข้อมูลโปรตีนและทรานสคริปโตมิกส์: เครื่องหมายของภาวะสลายไขมันที่ขึ้นอยู่กับ cAMP (เช่น HSL ที่ถูกฟอสโฟรีเลต) จะเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อไขมันที่อยู่ติดกับเนื้องอก

จากนั้นทีมวิจัยแสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งเชื่อมต่อกับเซลล์ไขมันผ่านจุดเชื่อมต่อช่องว่าง (functional gap junction) จริง ๆ: ในการทดสอบการถ่ายโอนสีย้อมระหว่างเซลล์ สัญญาณผ่านเข้าไป และสารยับยั้งจุดเชื่อมต่อช่องว่างอย่างคาร์เบนอกโซโลน (carbenoxolone) ช่วยลดการถ่ายโอนนี้ลงอย่างเห็นได้ชัด และทำให้ cAMP สะสมในเซลล์เนื้องอก ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งชี้ว่า cAMP มักจะ "รั่ว" ผ่านช่องทางเหล่านี้ไปยังเซลล์ข้างเคียง ในการเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์ไขมันปฐมภูมิ สารเรืองแสงอะนาล็อกของ cAMP จะผ่านจากเซลล์เนื้องอกไปยังไขมัน และการไหลนี้จะลดลงเมื่อ Cx31 ถูก "ปิด" บางส่วน ในการตอบสนอง เซลล์ไขมันจะเปิดใช้งานยีนที่ขึ้นอยู่กับ cAMP (เช่น UCP1) ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้นเส้นทางที่นำไปสู่การสลายไขมัน

ในที่สุด ในหนูทดลอง TNBC พบว่าระดับ Cx31 ที่ลดลงบางส่วนในเซลล์เนื้องอกที่ฝังไว้ทำให้การเกิดเนื้องอกและจุดสิ้นสุดช้าลง เครื่องหมายของการสลายตัวของไขมันลดลงในเนื้อเยื่อไขมันที่อยู่ติดกัน การควบคุมที่โดดเด่นคือ หากการสลายตัวของไขมันถูกกระตุ้นด้วยยาในหนูเหล่านี้ (ตัวกระตุ้นตัวรับ β3-adrenergic receptor CL316243) ความล่าช้าในการเกิดเนื้องอกจะหายไป ราวกับว่ามะเร็งถูก "ป้อน" โดยเลี่ยงผ่านจุดสัมผัสที่ถูกบล็อก นี่เป็นปัจจัยสำคัญที่เชื่อมโยงระหว่าง gap junctions → cAMP ในไขมัน → การสลายตัวของไขมัน → การเติบโตของเนื้องอก

สิ่งสำคัญอยู่ที่สถานที่เดียว

• การสัมผัสโดยตรง "มะเร็ง↔ไขมัน" เซลล์เนื้องอกสร้างช่องว่างระหว่างเซลล์กับเซลล์ไขมัน ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะส่งผ่าน cAMP
• การสลายไขมันบริเวณใกล้เนื้องอก ในเนื้อเยื่อไขมันที่อยู่ติดกับเนื้องอก เครื่องหมายการสลายไขมันจะสูงขึ้นในผู้ป่วยและแบบจำลอง และเซลล์ไขมันจะมีขนาดเล็กลงและมีไขมันน้อยลง
• ตัวการคือ Cx31 (GJB3) การเพิ่มขึ้นของ Cx31 สัมพันธ์กับความก้าวร้าวของ TNBC และการสลายไขมันรอบข้างที่เพิ่มขึ้น การลดลงของ Cx31 จะทำให้การเติบโตของเนื้องอกช้าลงในร่างกาย
• TNBC ที่มี MYC สูงมีความเสี่ยงมากกว่า เซลล์ TNBC ที่มีระดับ MYC สูงจะไวต่อการปิดกั้นช่องว่างระหว่างเซลล์มากกว่า ซึ่งเน้นย้ำถึงการพึ่งพาการเผาผลาญของเนื้องอกประเภทนี้
• การตรวจสอบการทำงาน: การเปิดใช้งานการสลายไขมันเทียมในหนูช่วยชดเชยการสูญเสีย Cx31 ซึ่งหมายความว่าการไหลของไขมันจากไขมันจะไปเลี้ยงเนื้องอก

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

เนื้องอกเต้านมมักจะเติบโตใน “ทะเล” ของไขมัน เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่า TNBC สามารถ “เผาผลาญ” ได้ง่ายเมื่อเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน คำถามยังคงอยู่ว่ามะเร็งจะเชื่อมต่อกับแหล่งพลังงานได้อย่างไร งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่มส่วนที่ขาดหายไป ซึ่งไม่เพียงแต่ “เคมีระยะไกล” (ไซโตไคน์/ฮอร์โมน) เท่านั้น แต่ยังรวมถึง “การสื่อสารระยะใกล้” ผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์ (gap junction) ด้วย สิ่งนี้เปลี่ยนมุมมองของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและเปิดจุดบำบัดใหม่ๆ ตั้งแต่สารยับยั้ง Cx31/ช่องว่างระหว่างเซลล์ ไปจนถึงการทำลาย “สะพาน” ของไขมันที่ด้านไขมัน

เจาะลึกเข้าไปในกลไกอีกเล็กน้อย

ช่องว่างระหว่างเซลล์ (gap junctions) คือช่องนาโนระหว่างเซลล์ข้างเคียง ซึ่งประกอบขึ้นจากคอนเน็กซิน (ในกรณีนี้คือ Cx31) ช่องว่างเหล่านี้ปล่อยโมเลกุลสัญญาณขนาดเล็ก รวมถึง cAMP ผ่านเข้ามา เมื่อมะเร็ง "โยน" cAMP เข้าไปในเซลล์ไขมัน เซลล์ไขมันจะได้รับสัญญาณเป็นคำสั่งให้ "เผาผลาญไขมัน" ไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมน (HSL) และเอนไซม์อื่นๆ จะถูกกระตุ้น ไตรกลีเซอไรด์จะถูกย่อยสลายเป็นกรดไขมันอิสระ ซึ่งจะถูกดูดซึมและออกซิไดซ์โดยเนื้องอกทันที ผลลัพธ์ที่ได้ไม่ใช่แค่การอยู่ร่วมกันของชุมชนใกล้เคียง แต่เป็นภาวะพึ่งพาอาศัยกันของเมตาบอลิซึม

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรสำหรับการรักษา - แนวคิดที่ผุดขึ้นมาในใจ

• บล็อค “สาย” การสื่อสาร
  • การพัฒนาของสารยับยั้ง Cx31 แบบเลือกหรือตัวปรับเปลี่ยนช่องว่างระหว่างเซลล์ในเนื้องอก
  • กลยุทธ์ในท้องถิ่นเพื่อหลีกเลี่ยงการ "ปิด" การติดต่อที่เป็นประโยชน์ในเนื้อเยื่อที่แข็งแรง
• ปิดน้ำมันเชื้อเพลิง
  • การสลายไขมันเป้าหมายในไขมันที่อยู่ติดกัน (แกนเบตา-อะดรีเนอร์จิก)
  • ออกซิเดชันกรดไขมันเป้าหมายในเนื้องอก (สารยับยั้ง FAO) โดยเฉพาะใน TNBC ที่มี MYC สูง
• การวินิจฉัยและการแบ่งชั้น
  • การประเมินการแสดงออกของGJB3 /Cx31 ในเนื้องอก
  • การสร้างภาพการไล่ระดับไขมันรอบ ๆ เนื้องอก (แมมโมแกรม 3CB/พลังงานคู่) เป็นเครื่องหมายของการ "สูบ" เชื้อเพลิงที่ใช้งานอยู่

ข้อจำกัดที่สำคัญ

งานวิจัยนี้ส่วนใหญ่เป็นงานวิจัยก่อนการทดลองทางคลินิก: ยังไม่มีการยืนยันในรูปแบบการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มสำหรับเป้าหมายของ Cx31 คาร์เบน็อกโซโลนเป็นสารยับยั้งรอยต่อช่องว่างขนาดใหญ่ (pan-gap junction) และไม่เหมาะที่จะใช้เป็นเครื่องมือทางคลินิกที่แม่นยำ จึงต้องพิจารณาถึงการคัดเลือก ความสัมพันธ์ (การไล่ระดับของไขมัน เครื่องหมาย) ได้รับการพิสูจน์ในเนื้อเยื่อของผู้ป่วย และความสัมพันธ์เชิงสาเหตุได้รับการพิสูจน์แล้วในแบบจำลอง ความทนทานต่อการแทรกแซงในวิทยามะเร็งที่แท้จริงจำเป็นต้องมีกระบวนการแยกต่างหาก สุดท้ายนี้ กลุ่มของคอนเน็กซินหลายกลุ่มมีการแสดงออกในเนื้องอก และ Cx31 อาจเป็นหนึ่งในหลายปัจจัย

วิทยาศาสตร์จะทำอะไรต่อไป?

• การทำแผนที่คอนเน็กซินในมะเร็ง: การถอดรหัสการมีส่วนสนับสนุนของตระกูล GJB อื่นๆ ต่อ “คอนเน็กโทมไขมัน” ของเนื้องอก
• เป้าหมายและเครื่องมือ: ออกแบบตัวบล็อก Cx31 แบบเลือกสรรและทดสอบร่วมกับตัวบล็อก FAO/เคมีบำบัดใน TNBC ที่มี MYC สูง
• คลินิก "ข้างบ้าน" ตรวจสอบว่ามี "มะเร็ง↔ไขมัน" ที่คล้ายกันในเนื้องอกอื่นๆ ที่กำลังเติบโตใกล้กับแหล่งสะสมไขมัน (รังไข่ กระเพาะอาหาร และเอเมนตัม) หรือไม่

ที่มาของงานวิจัย: Williams J. et al. ช่องว่างระหว่างเซลล์เนื้องอกกับเซลล์ไขมันกระตุ้นการสลายไขมันและมีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกเต้านม Nature Communications, 20 สิงหาคม 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3