การศึกษาแสดงให้เห็นว่า HPV ตั้งโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันใหม่เพื่อช่วยให้มะเร็งเติบโตได้อย่างไร

ทีมวิจัยจากศูนย์มะเร็งนอร์ริส คณะแพทยศาสตร์เค็ก (USC) ได้แสดงให้เห็นว่าไวรัสฮิวแมนแพพิลโลมาไวรัสชนิด 16 (HPV16) ช่วยให้เนื้องอกหลบเลี่ยงการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกันได้อย่างไร ออนโคโปรตีนสองชนิดของไวรัส คือ E6 และ E7 ทำให้เซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคหลั่งอินเตอร์ลิวคิน-23 (IL-23) สัญญาณนี้จะยับยั้งทีเซลล์ไม่ให้ฆ่าเซลล์ที่ติดเชื้อและเซลล์มะเร็ง ในหนูทดลอง การยับยั้ง IL-23 ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของวัคซีน HPV ที่ใช้ในการรักษาอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งช่วยยืดอายุการรอดชีวิตเมื่อเทียบกับการใช้วัคซีนทั้งสองแบบเพียงอย่างเดียว

ความเป็นมาของการศึกษา

ไวรัสฮิวแมนแพพิลโลมาไวรัส (HPV) โดยเฉพาะสายพันธุ์ HPV16 เป็นตัวการสำคัญที่ทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกและเนื้องอกในช่องปากและคอหอยส่วนสำคัญ วัคซีนป้องกัน Gardasil-9 สามารถป้องกันได้อย่างน่าเชื่อถือ แต่ป้องกันได้เฉพาะก่อนการติดเชื้อเท่านั้น ดังนั้นจึงมีการพัฒนาวัคซีนรักษาอย่างต่อเนื่องสำหรับผู้ที่ติดเชื้อและป่วยอยู่แล้ว โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อฝึกให้เซลล์ที (T cells) จดจำแอนติเจนของไวรัส (E6/E7) และทำลายเนื้องอก ประสิทธิภาพทางคลินิกของไวรัสเหล่านี้ยังคงมีจำกัดและผันผวน ซึ่งบังคับให้เราต้องค้นหาสาเหตุของ "การยับยั้งภูมิคุ้มกัน" โดยตรงในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและวิธีหลีกเลี่ยง

เนื้องอกที่ติดเชื้อ HPV มีกลไกการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่อธิบายไว้อย่างชัดเจน: ออนโคโปรตีน E6/E7 จะเปลี่ยนเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์เจ้าบ้าน ปรับสมดุลไซโตไคน์ และส่งเสริมสภาพแวดล้อมจุลภาคแบบ “เย็น” โดยมีกิจกรรมของเซลล์ทีที่เป็นพิษต่อเซลล์ต่ำและมีประชากรเซลล์กดภูมิคุ้มกันมากกว่า ก่อนหน้านี้ E6/E7 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยเพิ่มสัญญาณที่ก่อให้เกิดการอักเสบแต่กดภูมิคุ้มกัน (เช่น IL-6) และลดการตอบสนองโดยกำเนิดบางส่วน งานวิจัยใหม่ของ USC มุ่งเน้นไปที่บทบาทของ IL-23 ในฐานะตัวเชื่อมโยงสำคัญที่ E6/E7 “รีโปรแกรม” เซลล์โดยรอบและลดแรงกดของเซลล์ทีบนเนื้องอก วงจร “E6/E7 → ↑IL-23 → การยับยั้งเซลล์ที” นี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมวัคซีนรักษาจึงทำงานได้ไม่เต็มประสิทธิภาพ

รายละเอียดที่สำคัญในทางปฏิบัติ: แกน IL-23 มียาพร้อมจำหน่ายแล้ว โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อซับยูนิต p19 ของ IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) และต่อ p40 (ustekinumab, IL-12/23) ถูกนำมาใช้ในโรคสะเก็ดเงินและโรคภูมิคุ้มกันอักเสบอื่นๆ มานานแล้ว มีแผนการให้ยาที่ชัดเจนและมีข้อมูลด้านความปลอดภัย สิ่งนี้สร้าง "ทางลัด" สู่การทดสอบกลยุทธ์แบบผสมผสานในสาขามะเร็งวิทยา: วัคซีนรักษา HPV + IL-23 เพื่อกำจัดเบรกภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ในเนื้องอก

จากมุมมองทางคลินิก ขั้นตอนต่อไปนั้นชัดเจน นั่นคือการยืนยันในมนุษย์ว่าการยับยั้ง IL-23 ช่วย “ประสานมือ” เซลล์ทีที่เกิดจากวัคซีนได้อย่างแท้จริง และช่วยปรับปรุงการควบคุมเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ HPV (ปากมดลูก, คอหอยส่วนปาก) ผู้เขียน USC ระบุแผนดังกล่าวอย่างชัดเจน และเน้นย้ำว่าผลเบื้องต้นได้มาจากระบบเซลล์และหนู ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทดลองในระยะเริ่มต้นโดยใช้ไบโอมาร์กเกอร์การรวมตัว (ระดับ IL-23, ลายเซ็น E6/E7) และจุดสิ้นสุดที่วางแผนไว้อย่างดี (การแทรกซึมของเซลล์ที, การตอบสนองทางคลินิก, การอยู่รอด) ในมุมมองที่กว้างขึ้น แกน IL-23 อาจเกี่ยวข้องกับเนื้องอกที่ไม่ใช่ HPV ในกลุ่มย่อยที่มีไซโตไคน์นี้เพิ่มขึ้น แต่จำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องแยกต่างหาก

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

HPV16 เป็นสายพันธุ์หลักของไวรัสก่อมะเร็ง โดยเป็นสาเหตุของมะเร็งปากมดลูกมากกว่าครึ่งหนึ่ง และประมาณ 90% ของเนื้องอกในลำคอที่เกี่ยวข้องกับ HPV วัคซีนป้องกัน Gardasil-9 ให้การป้องกันที่ดีเยี่ยม แต่ป้องกันได้เฉพาะก่อนการติดเชื้อเท่านั้น ดังนั้น ทั่วโลกจึงกำลังทดสอบวัคซีนรักษาอย่างต่อเนื่อง (สำหรับผู้ที่ติดเชื้อและป่วยอยู่แล้ว) โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อฝึกให้ T-cells จดจำโปรตีน E6/E7 และโจมตีเนื้องอก ประสิทธิภาพของวัคซีนยังคงไม่เท่าเทียมกัน การศึกษาใหม่ได้อธิบายถึงสาเหตุหนึ่งและแนะนำให้ใช้วัคซีนร่วมกับยาบล็อก IL-23

วิธีการทำงาน (กลไก 3 ขั้นตอน)

1. โปรตีนไวรัส E6/E7 → ปล่อย IL-23 เนื้องอกและเซลล์โดยรอบถูก “เชื่อมต่อใหม่” เข้าสู่โหมดกระตุ้นการอักเสบแต่กดภูมิคุ้มกัน
2. IL-23 → การยับยั้งเซลล์ T เซลล์ T ขยายตัวและทำลายเซลล์อย่างรุนแรง ส่งผลให้เนื้องอกเติบโต
3. การปิดกั้น IL-23 → วัคซีน 'เล่นฟรี' แอนติบอดีต่อ IL-23 ช่วยฟื้นฟูการทำงานของเซลล์ที ในหนู การให้วัคซีนร่วมกับวัคซีนมีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้เพียงวิธีใดวิธีหนึ่ง

สิ่งที่แสดงไว้จริงๆ

นักวิจัยได้ฝังเนื้องอก HPV16 ลงในหนูและให้วัคซีนรักษา ซึ่งกระตุ้นให้เซลล์ทีเฉพาะทางต่อต้านแอนติเจนของไวรัส ในหลอดทดลอง การเติม IL-23 ลงไปจะลดความสามารถของเซลล์ทีเหล่านี้ในการแบ่งตัวและฆ่าเป้าหมาย ในแบบจำลองที่มีชีวิต การทำให้ IL-23 เป็นกลางจะเพิ่มจำนวนเซลล์ทีเพชฌฆาตในเนื้องอก การให้วัคซีนร่วมกับวัคซีนกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ทรงพลังยิ่งขึ้นและมีชีวิตยืนยาวกว่าวิธีการใดวิธีการหนึ่งเพียงอย่างเดียว ในขณะเดียวกัน นักวิทยาศาสตร์ได้ติดตามว่า E6/E7 กระตุ้น IL-23 ได้อย่างไรโดยการวิเคราะห์ RNA และโครมาติน

การแปลเป็นภาษาคลินิก

ข่าวดี: ยาต้าน IL-23 ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (FDA) แล้ว (สำหรับโรคสะเก็ดเงิน ฯลฯ) ซึ่งช่วยเร่งกระบวนการทดลองทางคลินิกด้านเนื้องอกวิทยา โดยใช้ร่วมกับวัคซีน HPV ที่ใช้ในการรักษา เหตุผลนั้นง่ายมาก: วัคซีนจะสร้างเซลล์ T ที่ "มีความคมชัดขึ้น" และยาต้าน IL-23 จะป้องกันไม่ให้เนื้องอกปิดการทำงานของเซลล์เหล่านี้ ผู้เขียนกำลังพัฒนาวัคซีนทดลองของตนเองอยู่ และกำลังวางแผนที่จะทดสอบวัคซีนทั้งสองสูตรร่วมกัน

บริบทและขอบเขต

นี่คือการทดลองก่อนการทดลองทางคลินิก: ระบบเซลล์และหนู ก่อนหน้ามนุษย์ มีขั้นตอนเกี่ยวกับความปลอดภัยและการออกแบบการทดลอง (ขนาดยา การคัดเลือกผู้ป่วย และเครื่องหมายชีวภาพของการรวม) อย่างไรก็ตาม รายงานข่าวอิสระเน้นย้ำว่า กลไกของ IL-23 ในฐานะ "เบรก" เซลล์ทีในเนื้องอก HPV ดูน่าเชื่อถือ และกลยุทธ์การผสมผสานก็สมเหตุสมผล

สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องกับใครโดยเฉพาะ?

• ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกและช่องคอหอยที่เกี่ยวข้องกับ HPV ซึ่งมีการแสดงออกของเส้นทางลายเซ็น E6/E7 → IL-23
• ผู้ที่เข้าร่วมหรือวางแผนที่จะเข้าร่วมการทดลองวัคซีน HPV เพื่อการรักษา (การผสมผสานกับยาต้าน IL-23 อาจเป็นการทดลองครั้งต่อไป)
• อาจเกิดขึ้นได้ในเนื้องอกบางชนิดที่ไม่ใช่ HPV (เช่น เนื้องอกในกระเพาะปัสสาวะหรืออัณฑะ) ซึ่ง IL-23 จะเพิ่มสูงขึ้น แต่ยังต้องมีการทดสอบต่อไป

สิ่งที่จะเป็นสิ่งสำคัญในการวิจัยในอนาคต

• การออกแบบการทดลองทางคลินิก: การเลือกจุดสิ้นสุด (การแทรกซึมของเซลล์ T การกำจัดไวรัส การตอบสนองต่อเนื้องอก) วัคซีน → ยาต้าน IL-23 หรือในทางกลับกัน
• ไบโอมาร์กเกอร์การคัดเลือก: ระดับ IL-23, การแสดงออกของ E6/E7, ลายเซ็นการถอดรหัสของเนื้องอกร้อน/เย็น
• การผสมผสานที่กว้างกว่าวัคซีน: ยาต้าน PD-1/PD-L1, สารเสริมฤทธิ์เฉพาะที่, การฉายรังสี - วิธีการผสมผสานการทำงานร่วมกันอย่างถูกต้อง
• ความเสี่ยงจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง: การควบคุมการติดเชื้อและการกำเริบของโรคที่เกี่ยวข้องกับการใช้สารยับยั้ง IL-23 ในระยะยาว

สรุปสั้นๆ คือ ควรนำอะไรติดตัวไปด้วย

• HPV16 “ปรับสภาพใหม่” ให้กับสภาพแวดล้อมของเนื้องอกผ่าน IL-23 โดยปิดกั้นเซลล์ T ที่ต่อต้านเนื้องอก
• การปิดกั้น IL-23 ในหนูจะช่วยเพิ่มการทำงานของวัคซีน HPV ที่ใช้ในการรักษาและยืดอายุการรอดชีวิต
• เส้นทางด่วนสู่คลินิกกำลังเกิดขึ้น: มีการนำสารยับยั้ง IL-23 ออกสู่ท้องตลาดแล้ว (ในข้อบ่งชี้อื่นๆ)
• ขั้นตอนต่อไปคือการทดลองทางคลินิกแบบผสมผสานในมนุษย์

ที่มา: ข่าวเผยแพร่จาก Keck School of Medicine, USC (19 สิงหาคม 2025)