การกลายพันธุ์ของยีน ARID1A ทำให้เนื้องอกมีความไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้ปฏิวัติการรักษามะเร็งในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา แทนที่จะมุ่งเป้าไปที่เนื้องอกโดยตรง การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจะสั่งให้ระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยโจมตีเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับมะเร็งบางชนิดที่รักษายาก อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยมะเร็งน้อยกว่าครึ่งหนึ่งตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในปัจจุบัน ทำให้เกิดความจำเป็นเร่งด่วนในการระบุตัวชี้วัดทางชีวภาพที่สามารถคาดการณ์ได้ว่าผู้ป่วยรายใดมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษามากที่สุด

เมื่อเร็วๆ นี้ นักวิทยาศาสตร์สังเกตเห็นว่าผู้ป่วยที่มีเนื้องอกซึ่งมีการกลายพันธุ์ของยีน ARID1A มีแนวโน้มที่จะตอบสนองเชิงบวกมากขึ้นต่อการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันประเภทหนึ่งที่ได้ผล ทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่อสู้กับมะเร็งทำงานอยู่เสมอ

เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน ARID1A มีอยู่ในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งรังไข่ มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งกระเพาะอาหาร ตับ และมะเร็งตับอ่อน นักวิจัยของสถาบัน Salk Institute สงสัยว่ายีนดังกล่าวอาจมีส่วนทำให้เกิดความไวต่อการรักษาได้อย่างไร และแพทย์จะใช้ข้อมูลนี้เพื่อปรับเปลี่ยนมะเร็งเฉพาะบุคคลได้อย่างไร การรักษาผู้ป่วยแต่ละราย

การศึกษาใหม่ของพวกเขา ซึ่งตีพิมพ์ใน Journal Cell แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของ ARID1A ทำให้เนื้องอกมีความไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่อสู้กับมะเร็งไปยังเนื้องอกผ่านการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน. คล้ายกับยาต้านไวรัส

นักวิจัยแนะนำว่าการกลายพันธุ์และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของไวรัสสามารถใช้เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพในการคัดเลือกผู้ป่วยสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงได้ดียิ่งขึ้น เช่น การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ยังสนับสนุนการพัฒนายาที่กำหนดเป้าหมาย ARID1A และโปรตีนที่เกี่ยวข้องเพื่อทำให้เนื้องอกอื่นๆ มีความไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมากขึ้น

"สิ่งนี้สามารถเปลี่ยนผลลัพธ์ของการรักษามะเร็งสำหรับผู้ป่วยได้จริงๆ" รองศาสตราจารย์ Diana Hargreaves ผู้เขียนอาวุโสของการศึกษากล่าว "ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ ARID1A มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอยู่แล้ว ดังนั้นสิ่งที่เราต้องทำคือเพิ่มการตอบสนองด้วยการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันเพื่อช่วยพวกเขาทำลายเนื้องอกจากภายใน"

แม้ว่าคนที่มีการกลายพันธุ์ ARID1A จะตอบสนองต่อการปิดล้อมจุดตรวจภูมิคุ้มกันได้ดี แต่ความสัมพันธ์ที่แท้จริงระหว่างคนทั้งสองยังคงไม่ชัดเจน เพื่อชี้แจงกลไกของกระบวนการนี้ นักวิทยาศาสตร์จากสถาบัน Salk ใช้แบบจำลองเมาส์ของมะเร็งผิวหนังและมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ ARID1A และ ARID1A ที่ทำงานได้

ที่มา: เซลล์ (2024) ดอย: 10.1016/j.cell.2024.04.025

ทีมงานสังเกตเห็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ทรงพลังในทุกรุ่นที่มีการกลายพันธุ์ของ ARID1A แต่ไม่ใช่ในรูปแบบที่ ARID1A ทำงานได้ ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการกลายพันธุ์ของ ARID1A กำลังขับเคลื่อนการตอบสนองนี้อย่างแท้จริง แต่มันทำงานอย่างไรในระดับโมเลกุล

“เราพบว่า ARID1A มีบทบาทสำคัญในนิวเคลียสด้วยการดูแลรักษาโครงสร้าง DNA ที่ถูกต้อง” แมทธิว แม็กซ์เวลล์ ผู้เขียนคนแรกของการศึกษานี้และเป็นนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาจากห้องปฏิบัติการ Hargreaves กล่าว "หากไม่มี ARID1A ที่ใช้งานได้ ดีเอ็นเออิสระจะถูกตัดออกและปล่อยออกสู่ไซโตโซล ซึ่งจะกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของไวรัสที่ต้องการ ซึ่งสามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้โดยการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน"

ยีน ARID1A เข้ารหัสโปรตีนที่ช่วยควบคุมรูปร่างของ DNA ของเราและรักษาความเสถียรของจีโนม เมื่อ ARID1A กลายพันธุ์ ห่วงโซ่ของเหตุการณ์ที่คล้ายกับเครื่อง Rube Goldberg จะถูกกระตุ้นในเซลล์มะเร็ง

ในตอนแรก การไม่มี ARID1A ที่ทำงานได้ส่งผลให้เกิดการปล่อย DNA เข้าไปในไซโตโซล จากนั้น DNA ของไซโตซิลิกจะกระตุ้นระบบเตือนภัยไวรัส ซึ่งเป็นวิถีทาง cGAS-STING เนื่องจากเซลล์ของเราได้รับการดัดแปลงเพื่อทำเครื่องหมาย DNA ใดๆ ในไซโตโซลว่าเป็นสิ่งแปลกปลอมเพื่อป้องกันการติดเชื้อไวรัส ท้ายที่สุดแล้ว วิถีทางของ cGAS-STING จะคัดเลือกระบบภูมิคุ้มกันเพื่อคัดเลือกทีเซลล์ไปยังเนื้องอก และกระตุ้นพวกมันให้กลายเป็นทีเซลล์นักฆ่ามะเร็งชนิดพิเศษ

ในแต่ละขั้นตอน ซึ่งขึ้นอยู่กับขั้นตอนก่อนหน้า ห่วงโซ่ของเหตุการณ์นี้ ได้แก่ การกลายพันธุ์ของ ARID1A การหลบหนีของ DNA การแจ้งเตือน cGAS-STING การจัดหาทีเซลล์ ส่งผลให้จำนวนทีเซลล์ที่ต่อสู้กับมะเร็งในเนื้องอกเพิ่มขึ้น จากนั้นจึงใช้การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันเพื่อให้แน่ใจว่าทีเซลล์เหล่านี้ยังคงทำงานอยู่ ซึ่งช่วยเพิ่มความสามารถในการเอาชนะมะเร็ง

"การค้นพบของเราเป็นกลไกระดับโมเลกุลใหม่ซึ่งการกลายพันธุ์ของ ARID1A อาจส่งผลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก" Hargreaves กล่าว "สิ่งที่น่าตื่นเต้นที่สุดเกี่ยวกับผลลัพธ์เหล่านี้คือศักยภาพในการแปล เราสามารถใช้การกลายพันธุ์ของ ARID1A เพื่อเลือกผู้ป่วยที่จะปิดกั้นด่านตรวจภูมิคุ้มกันได้ และตอนนี้เรากำลังเห็นกลไกที่ยาที่ยับยั้ง ARID1A หรือโปรตีนเชิงซ้อนของตัวมันเองสามารถนำไปใช้เพื่อเสริมภูมิคุ้มกันบำบัดต่อไปได้ ในผู้ป่วยรายอื่น"

ด้วยการอธิบายกลไกที่การปิดล้อมจุดตรวจภูมิคุ้มกันมีประสิทธิผลมากขึ้นสำหรับมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ ARID1A นักวิจัยได้ให้เหตุผลสำหรับแพทย์ในการจัดลำดับความสำคัญของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันนี้สำหรับผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ ARID1A ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงถึงขั้นตอนสำคัญในการปรับเปลี่ยนการรักษามะเร็งให้เหมาะกับแต่ละบุคคล และเป็นแรงบันดาลใจในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ ที่มุ่งเป้าไปที่การยับยั้ง ARID1A และโปรตีนเชิงซ้อนของตัวมันเอง

ในอนาคต ทีมงานสถาบัน Salk หวังว่าการค้นพบนี้จะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์สำหรับผู้ป่วยมะเร็งประเภทต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ ARID1A และตั้งใจที่จะศึกษาการแปลผลทางคลินิกนี้โดยความร่วมมือกับมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานดิเอโก

หน้า>