'การแพร่กระจายเกิดขึ้นได้อย่างไร': การนำเข้ากลูตาไธโอนจากไมโตคอนเดรียช่วยให้มะเร็งเต้านมแพร่กระจายไปในปอด

การแพร่กระจายของมะเร็งต้องการ "เชื้อเพลิง" และสัญญาณพิเศษ และงานวิจัยใหม่ในCancer Discoveryแสดงให้เห็นว่ากลูตาไธโอนในไมโทคอนเดรีย (GSH) เป็นทรัพยากรที่มีข้อจำกัด นักวิจัยได้เปรียบเทียบเมแทบอไลต์ในไมโทคอนเดรียของเซลล์มะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นและระยะแพร่กระจาย และพบว่าในระหว่างการตั้งรกรากในปอด GSH จะสะสมในไมโทคอนเดรียเนื่องจากการนำเข้าที่เพิ่มขึ้นผ่านตัวขนส่ง SLC25A39 หาก "การนำเข้า" กลูตาไธโอนนี้ถูกปิดลง เซลล์จะสูญเสียความสามารถในการยึดเกาะในอวัยวะใหม่ แม้ว่าการเติบโตของเนื้องอกระยะเริ่มต้นจะแทบไม่ได้รับผลกระทบ ตัวกลางสำคัญของผลกระทบนี้คือวิถีความเครียด ISR กับปัจจัยการถอดรหัส ATF4

ความเป็นมาของการศึกษา

การแพร่กระจายไม่ได้เป็นเพียง "การเดินทาง" ของเซลล์เนื้องอกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงอุปสรรคต่างๆ ตั้งแต่การแยกตัวและการอพยพ ไปจนถึงการตั้งรกรากของอวัยวะใหม่ ซึ่งเซลล์จะเผชิญกับภาวะพร่องออกซิเจน การขาดสารอาหาร และแรงกดดันต่อระบบภูมิคุ้มกัน หลักฐานที่เพิ่มมากขึ้นบ่งชี้ว่าไมโทคอนเดรียและทรัพยากรการเผาผลาญในท้องถิ่นมีความสำคัญอย่างยิ่งยวด ณ จุดนี้ งานวิจัยล่าสุดในCancer Discoveryได้นำเสนอกลูตาไธโอนในไมโทคอนเดรีย (GSH) ว่าการนำเข้าผ่านตัวขนส่ง SLC25A39 เป็นสิ่งจำเป็นต่อการอยู่รอดของมะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปยังปอด และเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการตอบสนองความเครียดแบบบูรณาการ (ISR) ผ่านทาง ATF4

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังไม่มี “ผู้นำเข้า” กลูตาไธโอนเข้าสู่ไมโทคอนเดรียอย่างชัดเจน ในปี พ.ศ. 2564-2565 หลายกลุ่มวิจัยแสดงให้เห็นว่า SLC25A39 (และ SLC25A40 ที่เกี่ยวข้อง) มีบทบาทดังนี้: การสูญเสีย SLC25A39 จะทำให้ปริมาณ GSH ในไมโทคอนเดรียลดลง แทนที่จะเป็นปริมาณ GSH ทั้งหมดในเซลล์ ขัดขวางการทำงานของโปรตีนที่มีคลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถัน และเชื่อมโยงการเผาผลาญกลูตาไธโอนกับห่วงโซ่การหายใจ ต่อมามีการอธิบายวงจรป้อนกลับ: หาก GSH ในไมโทคอนเดรียอยู่ในระดับต่ำ ระดับ SLC25A39 จะเพิ่มขึ้น ซึ่งช่วยฟื้นฟูสมดุล ข้อสังเกตพื้นฐานเหล่านี้ได้วางรากฐานสำหรับการประยุกต์ใช้งานด้านเนื้องอกวิทยา

ในขณะเดียวกัน บทบาทของ ISR/ATF4 ในการลุกลามของเนื้องอกก็ได้รับการเสริมความแข็งแกร่งขึ้น วิถีนี้ช่วยให้เซลล์อยู่รอดจากความเครียดโดยการปรับกระบวนการสังเคราะห์และการเผาผลาญโปรตีนอย่างละเอียด ในมะเร็งเต้านมและแบบจำลองเนื้องอกอื่นๆ ATF4 ส่งเสริมการอพยพ การบุกรุก และการอยู่รอดของเซลล์ที่สงบนิ่ง ขณะที่การยับยั้งวิถี PERK-ISR จะช่วยลดการแพร่กระจาย นอกจากนี้ สโตรมัล ISR ที่ถูกกระตุ้นยังสามารถเตรียม “ช่องว่าง” สำหรับการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังปอดได้ ด้วยเหตุนี้ การเชื่อมโยง “GSH ในไมโทคอนเดรีย → การกระตุ้น ATF4 ที่เหมาะสมที่สุด” ระหว่างการตั้งรกรากจึงดูมีความเป็นไปได้ทางชีวภาพและมีความเกี่ยวข้องทางคลินิก

ผลกระทบจากการบำบัดมีสองประการ คือ การพยายามขัดขวางการนำเข้า GSH (เป้าหมายของ SLC25A39) หรือปิดกั้นการบายพาสความเครียดที่ระดับ ISR/ATF4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วง "ช่วงที่มีความเสี่ยง" ของการสร้างอาณานิคมในระยะเริ่มต้น ซึ่งเป็นช่วงที่การพึ่งพาวิถีเหล่านี้มีสูงสุด ในกรณีนี้ จำเป็นต้องคำนึงถึงความสำคัญของกลูตาไธโอนในระบบ: การคัดเลือก ช่วงเวลา และออร์แกโนโทรปีจะเป็นกุญแจสำคัญในการแปลผลการค้นพบ บทความใหม่นี้ได้ระบุตำแหน่งของความเสี่ยงได้อย่างแม่นยำในระยะแพร่กระจาย แทบจะไม่ส่งผลกระทบต่อการเติบโตของเนื้องอกหลัก ซึ่งเป็นเกณฑ์มาตรฐานสำคัญสำหรับกลยุทธ์ก่อนการทดลองทางคลินิกในอนาคต

มันถูกแสดงออกมาอย่างไร

ผู้เขียนใช้การผสมผสานของ 'omics' และการทดสอบเชิงฟังก์ชันในมนุษย์และหนูทดลอง

• เมตาโบโลมิกส์ของไมโตคอนเดรีย: การเปรียบเทียบระหว่างเซลล์ที่แพร่กระจายและเซลล์หลักเผยให้เห็นการสะสม GSH อย่างเลือกสรรในไมโตคอนเดรียระหว่างการตั้งรกรากในปอด
• การคัดกรองทางพันธุกรรม: การน็อกเอาต์ SLC25A39 ขัดขวางการตั้งรกรากในระยะเริ่มต้นของการแพร่กระจายไปยังปอด (สายพันธุ์ PDX) ในขณะที่การเติบโตของเนื้องอกหลักยังคงไม่เปลี่ยนแปลง
• การตรวจคัดกรองการเปิดใช้งาน CRISPR: มีการระบุเส้นทางบายพาส ATF4 ที่สามารถฟื้นฟูศักยภาพการแพร่กระจายในภาวะขาด SLC25A39 ได้บางส่วน
• กลไกสัญญาณ: SLC25A39 จำเป็นสำหรับการกระตุ้น ATF4 อย่างเหมาะสมที่สุดระหว่างการแพร่กระจายและภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งเป็นตัวเชื่อมโยงระหว่าง GSH ในไมโตคอนเดรียและการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการ (ISR) สรุป: GSH ในไมโตคอนเดรียเป็นสารเมแทบอไลต์ที่จำเป็นและจำกัดการลุกลามของการแพร่กระจาย

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

โดยทั่วไปแล้ว กลูตาไธโอนมักเกี่ยวข้องกับการปกป้องเซลล์จากสารต้านอนุมูลอิสระ แต่บทบาทในการแพร่กระจายของกลูตาไธโอนมีความสำคัญอย่างยิ่งยวด ไม่ว่าหน้าที่ “แบบดั้งเดิม” ของสารต้านอนุมูลอิสระจะเป็นอย่างไร งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่าเซลล์ที่แพร่กระจายมีความเปราะบางต่อกระบวนการเผาผลาญเฉพาะในระยะการสร้างอาณานิคม ซึ่งสามารถพยายามสัมผัสเซลล์ได้โดยไม่ส่งผลกระทบต่อเนื้องอกหลัก สิ่งนี้ช่วยเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับวิธีที่ไมโทคอนเดรียควบคุมชะตากรรมของเซลล์มะเร็งนอกขอบเขตเดิม

SLC25A39 มาจากไหน และกลูตาไธโอนเกี่ยวข้องอย่างไร?

SLC25A39 เป็นสารขนส่ง GSH ในไมโทคอนเดรียที่เพิ่งค้นพบ มันถูกค้นพบว่าเป็น “ประตู” สำหรับกลูตาไธโอนเข้าสู่ไมโทคอนเดรียของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หากไม่ผ่านกระบวนการนี้ กระบวนการของเซลล์และเนื้อเยื่อบางส่วน (เช่น การสร้างเม็ดเลือดแดงในหนู) จะได้รับผลกระทบ งานวิจัยใหม่นี้นำชีววิทยาพื้นฐานนี้มาประยุกต์ใช้ในบริบทของการแพร่กระจายของมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ

• ข้อเท็จจริง: เมื่อ SLC25A39 เพิ่มขึ้น กลุ่ม GSH ในไมโตคอนเดรียก็จะเพิ่มขึ้น
• ในมะเร็งเต้านม: จำเป็นต้องมีแหล่งนี้เพื่อเปิดใช้งาน ATF4/ISR และรอดพ้นจาก "คอขวด" ของการตั้งรกรากในระยะเริ่มต้น ได้แก่ การขาดออกซิเจน สารอาหาร และแรงกดดันทางภูมิคุ้มกัน

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับการบำบัด (สมมติฐานในตอนนี้)

แนวคิดนี้เรียบง่ายมาก: ป้องกันไม่ให้การแพร่กระจายของ GSH "นำเข้า" หรือทำลายการบายพาสความเครียด

• กำหนดเป้าหมาย SLC25A39 หรือปรับเปลี่ยนกลุ่ม GSH ไมโตคอนเดรียในช่วงหน้าต่างการตั้งรกรากในระยะเริ่มต้นของความเสี่ยง
• โจมตี ISR/ATF4 ซึ่งทำหน้าที่เป็น "ทางเลี่ยง" เมื่อ SLC25A39 สูญหาย
• ผสมผสาน: ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด/เคมีบำบัด เพื่อป้องกันไม่ให้เซลล์ต้องเผชิญความเครียดจากการย้ายปลูกลงดินใหม่

สำคัญ: การแทรกแซงระบบการเผาผลาญ GSH อาจมีความเสี่ยง เนื่องจากเนื้อเยื่อที่แข็งแรงก็ต้องการกลูตาไธโอนเช่นกัน ดังนั้น แนวทางปฏิบัติคือการเลือกเป้าหมาย (transporter หรือ "stress node") และกำหนดจังหวะเวลาอย่างชาญฉลาด (perimetastatic window) ซึ่งเป็นหัวข้อของการทดสอบก่อนทางคลินิกและการออกแบบยาในอนาคต

รายละเอียดที่พลาดได้ง่าย

• ผลกระทบเกิดขึ้นเฉพาะที่: การตั้งรกราก (การปลูกถ่ายและการปลูกถ่าย) ได้รับผลกระทบ แต่การเติบโตของเนื้องอกหลักไม่ได้รับผลกระทบ ซึ่งหมายความว่าเรากำลังพูดถึงความจำเพาะของระยะแพร่กระจาย ไม่ใช่การแพร่กระจายแบบทั่วร่างกาย
• สัญญาณ ATF4/ISR ไม่ใช่แค่ "พื้นหลังความเครียด" แต่เป็นสวิตช์การทำงานเพื่อการเอาชีวิตรอดในสภาพแวดล้อมใหม่ การเปิดใช้งานสัญญาณนี้สามารถข้ามการบล็อกการนำเข้า GSH ได้
• ในแบบจำลอง PDX (เซโนกราฟต์ที่ได้รับจากผู้ป่วย) รูปแบบดังกล่าวจะเกิดขึ้นซ้ำ ทำให้ศักยภาพในการแปลผลลัพธ์เพิ่มขึ้น

ข้อจำกัด (และสิ่งที่ต้องตรวจสอบต่อไป)

• ขณะนี้ยังอยู่ในช่วงก่อนการทดลองทางคลินิก: วัฒนธรรม หนู PDX ความปลอดภัยและการคัดเลือกของการแทรกแซง SLC25A39/ISR ในมนุษย์ยังไม่ได้รับการศึกษา
• เครื่องมือที่จำเป็น: สารเคมียับยั้ง/ปรับเปลี่ยน SLC25A39, เครื่องหมาย "เป้าหมาย" ของการยับยั้ง GSH ในไมโตคอนเดรีย
• การเข้าใจออร์แกโนทรอปีเป็นสิ่งสำคัญ: การนำเข้า GSH มีความสำคัญเท่าเทียมกันสำหรับการตั้งรกรากในตับ สมอง กระดูก และไม่ใช่แค่ปอดเท่านั้นหรือไม่?

บทสรุป

การแพร่กระจายเปรียบเสมือนการวิ่งมาราธอนที่มี "กิโลเมตรแรก" ที่อันตราย งานวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่ากลูตาไธโอนในไมโทคอนเดรียที่นำเข้าผ่าน SLC25A39 ซึ่งปลดปล่อยวิถีความเครียด ATF4/ISR ช่วยให้เซลล์มะเร็งผ่านเข้าไปได้ การสกัดกั้นการนำเข้านี้หรือการกีดกันเซลล์จาก "ทางเลี่ยง" ถือเป็นกลยุทธ์ที่มีศักยภาพในการหยุดยั้งการแพร่กระจายอย่างทันท่วงที ขณะนี้ ภารกิจนี้อยู่ในมือของนักชีววิทยาเคมีและนักพัฒนาก่อนการทดลองทางคลินิก

ที่มา: Yeh HW และคณะการนำเข้ากลูตาไธโอนจากไมโทคอนเดรียช่วยให้มะเร็งเต้านมแพร่กระจายได้ผ่านการส่งสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณา การ Cancer Discovery (ออนไลน์ก่อนตีพิมพ์ 31 กรกฎาคม 2568) doi:10.1158/2159-8290.CD- 24-1556