“เร็วไปไม่ดีกว่า”: การมีประจำเดือนเร็วและการคลอดบุตรสัมพันธ์กับการแก่ก่อนวัยและโรคภัยไข้เจ็บอย่างไร

ทีมวิจัยจากสถาบัน Buck และ UCSF ได้ทดสอบแนวคิดวิวัฒนาการแบบเก่าที่เรียกว่า antagonistic pleiotropy ในข้อมูลมนุษย์ ซึ่งแนวคิดนี้ระบุว่าสิ่งที่ช่วยให้การสืบพันธุ์เร็วขึ้นอาจเร่งการแก่ชราในภายหลังได้ บทความในeLifeแสดงให้เห็นว่ายิ่งมีประจำเดือนครั้งแรกช้าลงและเกิดลูกคนแรกมากเท่าไหร่ “เส้นทางการแก่ชรา” ก็ยิ่งเอื้ออำนวยมากขึ้นเท่านั้น แม้กระทั่งนาฬิกา epigenetic ที่ช้าลงและความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานและโรคหัวใจที่ลดลง นี่เป็นหนึ่งในการทดสอบทฤษฎีนี้ในมนุษย์ครั้งใหญ่ที่สุดโดยใช้เครื่องมือทางพันธุกรรม

ความเป็นมาของการศึกษา

เหตุใดธรรมชาติจึง "จ่าย" ให้กับการสืบพันธุ์ที่เร็วขึ้นพร้อมกับการแก่ชราที่เร็วขึ้น ทฤษฎีคลาสสิกของ antagonistic pleiotropy ชี้ให้เห็นว่าแอลลีลที่ให้ประโยชน์ในช่วงวัยหนุ่มสาว (ความสูง วัยแรกรุ่นก่อนวัย การเกิดก่อนวัย) อาจทำให้สุขภาพแย่ลงในภายหลัง เมื่อพลังของการคัดเลือกโดยธรรมชาติอ่อนลง สิ่งนี้แสดงให้เห็นมานานแล้วในสิ่งมีชีวิตจำลอง แต่ในมนุษย์ หลักฐานเชิงสาเหตุยังไม่ชัดเจน: ความเชื่อมโยงจากการสังเกตมักถูกสับสนกับปัจจัยทางสังคมและพฤติกรรม

เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสน ผู้เขียนจึงใช้วิธีการสุ่มแบบเมนเดล (Mendelian randomization: MR) ซึ่งเป็นวิธีการที่ตัวแปรทางพันธุกรรมที่กระจายแบบสุ่มทำหน้าที่เป็น "ตัวสุ่มตามธรรมชาติ" หากเครื่องหมาย SNP ที่เกี่ยวข้องกับการมีประจำเดือนครั้งแรกเร็วกว่าปกติหรือการคลอดบุตรคนแรกเร็วกว่าปกติ มีความเกี่ยวข้องกับการแก่ชราทางเอพิเจเนติกส์ที่เร่งขึ้นและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ สิ่งนี้จะสนับสนุนแนวคิดเรื่องการแลกเปลี่ยนเชิงสาเหตุแบบ "การคลอดก่อนกำหนด ↔ การแก่ชราก่อนกำหนด" ทีมวิจัยยังกำลังตรวจสอบความถูกต้องของผลการวิจัยในผู้เข้าร่วม UK Biobank ประมาณ 200,000 คน โดยทดสอบว่าสัญญาณทางพันธุกรรมมีการจำลองแบบในวิถีสุขภาพจริงหรือไม่

บริบทของหัวข้อนี้ถูกนำมาใช้ การมีประจำเดือนครั้งแรกเร็วและการคลอดบุตรเร็วสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของโรคอ้วน เบาหวานชนิดที่ 2 ความดันโลหิตสูง และภาวะหัวใจล้มเหลวอยู่แล้ว แต่ยังไม่ชัดเจนว่าความสัมพันธ์เหล่านี้มีสาเหตุมาจาก “ทางชีวภาพ” มากน้อยเพียงใด และเกิดจากสิ่งแวดล้อม (รายได้ของครอบครัว การศึกษา โภชนาการ การสูบบุหรี่) มากน้อยเพียงใด หากส่วนหนึ่งของผลกระทบถูกกำหนดโดยพันธุกรรมและผ่านกระบวนการ “ระยะยาว” ที่ทราบกันดีอยู่แล้ว (IGF-1/GH, AMPK/mTOR) เหตุผลสำคัญที่ควรพิจารณาลำดับเหตุการณ์การสืบพันธุ์เป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับอายุในระยะเริ่มต้น และควรปรับการป้องกัน (การตรวจติดตามน้ำหนัก ระดับน้ำตาลในเลือด และความดันโลหิต) ในสตรีที่มีภาวะการสืบพันธุ์ในระยะเริ่มต้น

ท้ายที่สุด งานวิจัยนี้ได้เชื่อมโยงทฤษฎีวิวัฒนาการของความชราเข้ากับคลินิก การทดสอบด้วยเครื่องหมาย “ที่ตายตัว” ได้แก่ นาฬิกาอีพิเจเนติก (GrimAge) ดัชนีความเปราะบาง อายุของวัยหมดประจำเดือน และกลุ่มโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ช่วยให้เราสามารถประเมินผลลัพธ์ได้ไม่เพียงเฉพาะบุคคลเท่านั้น แต่ยังรวมถึงอัตราการแก่ชราทางชีวภาพโดยรวมด้วย สิ่งนี้เป็นพื้นฐานสำหรับกลยุทธ์ด้านสุขภาพที่ “คำนึงถึงเพศสภาพ” มากขึ้น โดยที่ชีวประวัติการเจริญพันธุ์ของผู้หญิงไม่ได้เป็นบทที่แยกออกมาต่างหาก แต่เป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่ทำนายเส้นทางชีวิตด้านสุขภาพของเธอ

การศึกษาได้ดำเนินการอย่างไร

ผู้เขียนใช้การสุ่มแบบเมนเดล (Mendelian randomization: MR) ซึ่งเป็นวิธีการที่ใช้การแจกแจงแบบสุ่มของตัวแปรทางพันธุกรรมเป็น "ตัวสุ่มตามธรรมชาติ" พวกเขาได้รวบรวมเครื่องหมาย SNP ที่สัมพันธ์กับอายุเมื่อมีประจำเดือนครั้งแรกและอายุเมื่อแรกเกิด นำมาเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ของความชราและโรคหลายสิบกรณี จากนั้นจึงนำผลลัพธ์ไปทดสอบการถดถอยในผู้เข้าร่วม UK Biobank ประมาณ 200,000 คน

• การได้รับสาร: อายุเมื่อมีประจำเดือนครั้งแรกและอายุเมื่อคลอดครั้งแรก
• ผลลัพธ์: อายุขัยของผู้ปกครอง ดัชนีความเปราะบาง การแก่ชราทางเอพิเจเนติกส์ (GrimAge) อายุเมื่อหมดประจำเดือน การแก่ชราทาง "พังผืด/ใบหน้า" โรคต่างๆ - เบาหวานประเภท 2 โรคหลอดเลือดหัวใจ/หัวใจล้มเหลว ความดันโลหิตสูง โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง ALC-Gamer ฯลฯ
• เส้นทางทางพันธุกรรมได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ Ingenuity Pathway Analysis; ตัวกลางได้รับการวิเคราะห์แยกกัน (เช่น BMI)

ผลลัพธ์หลัก

การมีประจำเดือนครั้งแรกในภายหลังและการคลอดบุตรคนแรกที่ถูกกำหนดทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กับ: อายุขัยของพ่อแม่ที่ยืนยาวขึ้น ความเปราะบางที่ลดลง การแก่ชราทางอีพิเจเนติกที่ช้าลง วัยหมดประจำเดือนที่ช้าลง "ความแก่ชราทางใบหน้า" ที่น้อยลง และความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคหัวใจและหลอดเลือด ความดันโลหิตสูง โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง และโรคอัลไซเมอร์ระยะท้ายที่ลดลง การตรวจสอบความถูกต้องใน UK Biobank แสดงให้เห็นว่าการมีประจำเดือนครั้งแรกก่อนอายุ 11 ปีหรือการคลอดบุตรคนแรกก่อนอายุ 21 ปีมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว นั่นคือ ความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานและหัวใจล้มเหลวเพิ่มขึ้นเกือบสองเท่า และความเสี่ยงต่อโรคอ้วนเพิ่มขึ้นสี่เท่า

• พบ SNP ที่สำคัญ 158 รายการ ซึ่งบางส่วนอยู่ในเส้นทาง "อายุยืนยาว" ได้แก่ IGF-1/GH, AMPK, mTOR
• ดัชนีมวลกายมีส่วนช่วยเชื่อมโยงเหตุการณ์การสืบพันธุ์ในระยะเริ่มแรกกับเบาหวานประเภท 2 และภาวะหัวใจล้มเหลวบางส่วน (แต่ไม่ได้อธิบายอย่างสมบูรณ์)

มีอะไรใหม่ในชีววิทยาการแก่ชรา

งานวิจัยนี้นำเสนอหลักฐานโดยตรงของมนุษย์ที่สนับสนุนแนวคิดนี้: การปรับแต่งทางพันธุกรรมที่เร่งการสืบพันธุ์ในระยะแรกจะส่งผลเสียต่อสุขภาพในระยะยาว นี่คือภาวะพลีโอทรอปิกเชิงปฏิปักษ์ในทางปฏิบัติ ซึ่งเป็นการแลกเปลี่ยนระหว่าง "การมีลูกเร็ว" กับ "การมีอายุยืนยาวขึ้นโดยไม่เจ็บป่วย" การจัดอันดับ eLife: หลักฐาน "ชัดเจน" ข้อสรุปมีความสำคัญและครอบคลุมหลายสาขาวิชา

วิธีการวัดผล (ตัวอย่างผลลัพธ์)

เพื่อให้ชัดเจนยิ่งขึ้นว่าเรากำลังดูอะไร:

• เครื่องหมายทั่วไปของการแก่ชรา:
  • อายุเมื่อบิดามารดาเสียชีวิต (ตัวแทนของอายุยืน)
  • ดัชนี Freilty
  • การเร่งความเร็วของ GrimAge (นาฬิกาเอพิเจเนติก)
• โรคเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับอายุ:
  • เบาหวานชนิดที่ 2 โรคหัวใจ/CHF ความดันโลหิตสูง โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง โรค ALC โรคกระดูกพรุน โรคตับแข็ง โรคไตเรื้อรัง
• สัญญาณการสืบพันธุ์และ "ภายนอก":
  • วัยหมดประจำเดือน
  • "ความแก่ของใบหน้า" ตามลักษณะ GWAS

เหตุใดมันจึงอาจใช้งานได้ (กลไก)

ยีนและเครือข่ายควบคุมที่เร่งการเข้าสู่วัยแรกรุ่นและการเจริญพันธุ์เร็ว มักจะปรับเปลี่ยนแกนการเจริญเติบโต/การเผาผลาญ:

• IGF-1/GH - เร่งการเจริญเติบโตและความสมบูรณ์ แต่ในระยะยาว - ราคาในรูปแบบของความเสี่ยงต่อระบบเผาผลาญและหลอดเลือดหัวใจ
• AMPK/mTOR - ความสมดุลระหว่าง "การสร้างเทียบกับการแก้ไข": การเปลี่ยนแปลงไปสู่การสร้างสารในวัยหนุ่มสาวอาจลด "การซ่อมแซม" ในวัยผู้ใหญ่
• ส่วนประกอบของไขมันในร่างกาย (BMI) เป็นตัวกลางบางส่วน โดยน้ำหนักที่เกินจะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคเบาหวาน/หัวใจในช่วงเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรก/คลอดบุตร

ความหมายเชิงปฏิบัติ (และสิ่งที่ไม่ได้หมายถึง)

ผลการวิจัยเหล่านี้ไม่ได้เกี่ยวกับความรู้สึกผิดของแต่ละบุคคลหรือ "สูตรสำเร็จสากล" แต่เป็นเพียงภาพทางพันธุกรรมของประชากรที่ชี้ให้เห็นว่าควรลดความเสี่ยงที่แก้ไขได้ในสตรีที่มีภาวะเจริญพันธุ์ในระยะเริ่มต้นที่ใดและอย่างไร

• สำหรับผู้ที่ต้องติดตามตรวจมากกว่า: ผู้หญิงที่มีประจำเดือนครั้งแรก < 11 ปี และ/หรือ บุตรคนแรก < 21 ปี - กลุ่มที่ควรติดตามตรวจระดับน้ำตาลในเลือด ความดันโลหิต น้ำหนัก และไขมันในเลือดให้เร็วขึ้นและเข้มงวดมากขึ้น
• การป้องกันโดยคำนึงถึงเพศ: แนวโน้มของสุขภาพสืบพันธุ์ของสตรีเป็นส่วนหนึ่งของแผนที่ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับอายุ ไม่ใช่บทที่แยกจากกัน
• สภาพแวดล้อมที่มีความเสี่ยง ≠ โชคชะตา: ดัชนีมวลกาย, ไลฟ์สไตล์, ความกดดัน, การนอนหลับ, ความเครียด - “คันโยก” ที่ยังถูกผลักดันได้

จุดแข็งและข้อจำกัด

ข้อดี: การออกแบบทางพันธุกรรม (ลดปัจจัยสับสน) ภาพรวมผลลัพธ์ที่กว้างขวาง และการตรวจสอบความถูกต้องบน UK Biobank ข้อเสีย: เกณฑ์มาตรฐานสำหรับ MR: สมมติฐานที่ว่าไม่มีภาวะพหุภาพแบบแนวนอน (horizontal pleiotropy) และการได้รับสัมผัสทางพันธุกรรมที่คาดการณ์ไว้ไม่เท่ากับชีวิตจริงของคนๆ เดียว นอกจากนี้ GWAS ส่วนใหญ่อยู่ในกลุ่มประชากรยุโรป ความสามารถในการถ่ายโอนไปยังกลุ่มชาติพันธุ์อื่นๆ จำเป็นต้องมีการตรวจสอบ อย่างไรก็ตาม การประเมิน eLife ถือเป็น "หลักฐานที่หนักแน่น"

บทสรุป

• การมีประจำเดือนครั้งแรกช้าลง/การคลอดบุตรคนแรก - การแก่ช้าลงและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุน้อยลง (ตาม MR และ UK Biobank)
• เหตุการณ์การสืบพันธุ์ในระยะเริ่มแรกถือเป็น “เครื่องหมายทางชีวภาพ” ที่บ่งชี้ว่าความเสี่ยงของการแก่ก่อนวัยนั้นสูงขึ้น และควรเริ่มการป้องกันตั้งแต่เนิ่นๆ และตรงเป้าหมายมากขึ้น

ที่มา: Xiang Y. และคณะการมีประจำเดือนครั้งแรกเร็วและการคลอดบุตรเร่งผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับวัยชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับวัยชรา: หลักฐานของ pleiotropy ที่เป็นปฏิปักษ์ในมนุษย์ eLife 13:RP102447 (12 สิงหาคม 2568) https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4