ยา mRNA สำหรับหัวใจ: จากการเจริญเติบโตของหลอดเลือดหลังหัวใจวายไปจนถึงการแก้ไขจีโนม

ในบทวิจารณ์ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Theranosticsนักโรคหัวใจทั้งชาวจีนและนานาชาติได้สรุปความสำเร็จและแนวโน้มในปัจจุบันของการใช้ mRNA ที่ได้รับการดัดแปลงในการบำบัดโรคหัวใจ แพลตฟอร์ม mRNA ช่วยให้สามารถผลิตโปรตีนเป้าหมายได้อย่างรวดเร็วในเนื้อเยื่อที่ต้องการโดยตรง โดยไม่มีความเสี่ยงต่อการแทรกซึมเข้าไปในจีโนม ทำให้เป็นเครื่องมือที่เหมาะสำหรับการฟื้นฟูกล้ามเนื้อหัวใจ ลดคอเลสเตอรอล ต่อสู้กับภาวะพังผืด และแม้แต่การตัดแต่งจีโนม

1. การฟื้นตัวหลังจากหัวใจวาย

• mRNA-VEGF-A: การให้ mRNA ที่บรรจุ LNP ซึ่งเข้ารหัสปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดเอนโดทีเลียม A โดยตรงเข้าไปในโซนเนื้อตายในหนูและสุกรทำให้เกิดการสร้างหลอดเลือดใหม่ (การเจริญเติบโตของเส้นเลือดฝอยใหม่) อย่างมีนัยสำคัญและการไหลเวียนของเลือดไปเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจดีขึ้นภายใน 7–14 วัน
• การลดลงของมวลของเนื้อเยื่อตาย: เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจรอบแผลเป็นแสดงให้เห็นการลดลงของอะพอพโทซิสและการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้น ส่งผลให้พื้นที่ของเนื้อเยื่อตายลดลง 30–40% เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม

2. ต่อสู้กับหลอดเลือดแดงแข็งและไขมันในเลือดสูง

• สารยับยั้ง mRNA-PCSK9: การใช้ mRNA ที่ส่งผ่าน LNP เพื่อสร้างแอนติบอดีขนาดเล็กหรือชิ้นส่วนแอนติบอดีสายเดี่ยวต่อ PCSK9 ทำให้ PCSK9 ในพลาสมาลดลงมากกว่า 85% และลดคอเลสเตอรอล LDL ลง 60–70% ในแบบจำลองก่อนทางคลินิก
• ข้อดีเหนือโมโนโคลนอล: การให้สูตร mRNA เพียงครั้งเดียวสามารถรักษาผลได้นานกว่า 4 สัปดาห์ และไม่จำเป็นต้องฉีดยาราคาแพงทุกๆ 2-4 สัปดาห์

3. การรักษาและป้องกันภาวะหัวใจล้มเหลว

• mRNA ป้องกันพังผืด: LNP-mRNA-FAP (fibroblastic active protein) ในแบบจำลองเมาส์ที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน ยับยั้งการทำงานของไฟโบรบลาสต์ของหัวใจ ทำให้การก่อตัวของเนื้อเยื่อแผลเป็นช้าลง
• mRNA-microRNA (miR-499): mRNA ที่เข้ารหัส miR-499 ช่วยลดการเกิด apoptosis ของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและกระตุ้นเส้นทางการฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชัน ซึ่งช่วยปรับปรุงการหดตัวของหัวใจและการอยู่รอดของสัตว์ได้อย่างมีนัยสำคัญ

4. การตัดต่อจีโนมเพื่อการแก้ไขในระยะยาว

• VERVE-101: เป็นเบส CRISPR/Cas ที่บรรจุด้วย LNP (ตัวแก้ไขอะดีนีน) ต่อต้าน PCSK9 ในตับ ในไพรเมตก่อนการทดลองทางคลินิก การฉีดยาเพียงครั้งเดียวทำให้สามารถแก้ไขยีน PCSK9 ได้มากกว่า 90% และระดับคอเลสเตอรอล LDL ลดลง 70% โดยมีผลยาวนานอย่างน้อย 6 เดือน
• ความปลอดภัย: ไม่พบการกลายพันธุ์นอกเป้าหมายที่สำคัญหรือปฏิกิริยาพิษในระบบ ซึ่งบ่งชี้ถึงความแม่นยำที่มากขึ้นของสูตร mRNA ในการแก้ไขเบส

รายละเอียดทางเทคนิค

• การเพิ่มประสิทธิภาพ mRNA: การใช้ pseudouridine และ acetyl-5-methylcytidine ช่วยเพิ่มความเสถียรและลดภูมิคุ้มกัน การปรับแต่ง 5'-caps และ UTR ช่วยเพิ่มการแปล
• ตัวพา: อนุภาคนาโนลิพิดที่มีอัตราส่วนที่เหมาะสมของลิพิดไอออนิก ฟอสโฟลิพิด และลิพิด PEG ช่วยให้มีประสิทธิภาพในการนำส่งไปยังเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจหรือตับสูง
• การควบคุมขนาดยาและระยะเวลาการแสดงออก: ยา mRNA จะแสดงออกอย่างรวดเร็วเป็นเวลา 48–72 ชั่วโมง หลังจากนั้น ระดับโปรตีนจะลดลงอย่างรวดเร็ว ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงของการเปลี่ยนแปลงในเซลล์ในระยะยาว

ความคิดเห็นของผู้เขียน

“การบำบัดด้วย mRNA ช่วยเพิ่มความแม่นยำและความยืดหยุ่นในระดับใหม่ในด้านหัวใจ ตั้งแต่การเปิดหลอดเลือดไปจนถึงการแก้ไขยีน” ดร. Fanli Peng ผู้เขียนอาวุโสของบทวิจารณ์นี้กล่าว

“ความท้าทายหลักคือการทำให้แน่ใจว่าจะส่งมอบยาซ้ำได้อย่างยั่งยืนและปลอดภัย รวมถึงการขยายการผลิตให้เป็นไปตามมาตรฐาน GMP” ศาสตราจารย์ Yun Zhang ผู้เขียนร่วมกล่าวเสริม

โอกาสสำหรับการแปลทางคลินิก

• การทดลองทางคลินิก: มีการวางแผนการทดลองในระยะ I/II สำหรับ mRNA-VEGF-A ในภาวะหัวใจล้มเหลวที่ดื้อยา และสำหรับ LNP-mRNA-PCSK9 ในภาวะไขมันในเลือดสูงอยู่แล้ว
• กลยุทธ์การผสมผสาน: ความเป็นไปได้ในการรวมการบำบัดด้วย mRNA เข้ากับยาโมเลกุลขนาดเล็กแบบดั้งเดิมหรือเซลล์ต้นกำเนิดเพื่อให้เกิดผลเสริมฤทธิ์กัน
• การแพทย์เฉพาะบุคคล: ปรับแต่งลำดับการเข้ารหัส mRNA อย่างรวดเร็วให้เหมาะกับโปรไฟล์ทางพันธุกรรมของผู้ป่วยแต่ละราย

แพลตฟอร์ม MRNA มีแนวโน้มที่จะเป็น "ผู้สร้าง" สากลในด้านหัวใจวิทยา ช่วยให้เทคโนโลยีพื้นฐานเดียวกันสามารถแก้ปัญหาโรคหัวใจและหลอดเลือดได้หลากหลาย ตั้งแต่การสร้างหลอดเลือดใหม่ไปจนถึงการตัดแต่งจีโนมที่ได้รับการควบคุม