ยา LM11A-31 ชะลอการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ในการทดลอง

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Medicine นักวิจัยได้ทำการทดลองระยะที่ 2a แบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และมีการควบคุมด้วยยาหลอก เพื่อตรวจสอบความปลอดภัยและประสิทธิผลของ LM11A-31 ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD) ผ่านทาง การปรับของตัวรับนิวโรโทรฟิน p75 (p75NTR)

AD ที่เริ่มช้าเป็นภาวะสมองเสื่อมที่พบบ่อยที่สุด โดยมีลักษณะเฉพาะคือซินแนปส์ล้มเหลว เสื่อม และสูญเสียเซลล์ประสาท แม้ว่ายาหลัก 2 ตัวที่ใช้รักษา AD จะมุ่งเป้าไปที่การสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์-β หรือ tau ที่ผิดปกติ แต่ยาทั้งสองตัวจะมุ่งเป้าไปที่พยาธิสรีรวิทยาเพียงบางส่วนเท่านั้น อีกวิธีหนึ่งคือ มุ่งเป้าไปที่ตัวรับและเครือข่ายสัญญาณที่มีอิทธิพลต่อเส้นทางชีวภาพพื้นฐาน การศึกษาก่อนทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการปรับ p75NTR ด้วยโมเลกุลขนาดเล็กใหม่ LM11A-31 ช่วยลดการสูญเสียซินแนปส์ที่เกิดจากอะไมลอยด์และเทาที่ผิดปกติ

คำอธิบายของการศึกษา

ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มนี้ นักวิจัยได้ตรวจสอบว่า LM11A-31 สามารถชะลอความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์ได้หรือไม่โดยการปรับ p75NTR ในมนุษย์

ผู้เข้าร่วมการศึกษาได้รับแคปซูล LM11A-31 ทางปากในปริมาณ 200 มก. และ 400 มก. หรือยาหลอกในอัตราส่วน 1:1:1 แก่ผู้ป่วยโรคหอบหืดระดับเบาถึงปานกลางจำนวน 242 รายเป็นเวลา 26 สัปดาห์ ผู้เข้าร่วมได้รับการยืนยันทางชีววิทยาว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ (ระดับโปรตีนเบตาอะไมลอยด์ 42 (Aβ42) ในน้ำไขสันหลังต่ำกว่า 550 ng/L หรืออัตราส่วน Aβ42:β40 ต่ำกว่า 0.89) ได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของ McKhann โดยมีคะแนน Mini Psychiatric SE (MMSE) 18 ถึง 26 คะแนน Geriatric Depression Scale (GDS) ต่ำกว่า 5.0 คะแนน Modified Hacinski Ischemic Scale (HIS) ≤ 4.0 การศึกษาอย่างเป็นทางการ ≥ 8 ปี และมีความเสื่อมถอยทางสติปัญญาก่อนหน้านี้ ≥ 6 เดือน

ผู้เข้าร่วมที่มีสิทธิ์ได้รับยาต้านอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส (AChEIs) หรือยาต้านตัวรับ NMDA บางส่วน ≥ 3 เดือนก่อนเข้าร่วมการศึกษา พวกเขาไม่ได้ใช้ยาผิดกฎหมาย เช่น ยารักษาโรคจิต ยาเบนโซไดอะซีพีน ยารักษาโรคลมบ้าหมู ยากล่อมประสาท ยาลดความดันโลหิตที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลาง ยาเสริมสมอง (ยกเว้นแปะก๊วย) หรือยาแก้ปวดที่มีสารโอปิออยด์

ผลลัพธ์หลักของการศึกษาคือความปลอดภัยของยาและการยอมรับได้ ซึ่งประเมินโดย Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS) สัญญาณชีพ ความดันโลหิต และพารามิเตอร์ทางโลหิตวิทยา การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าแบบโครงสร้าง (sMRI) การถ่ายภาพด้วยเครื่องเอกซเรย์ด้วยการปล่อยโพซิตรอนฟลูออโรดีออกซีกลูโคส (FDG-PET) และไบโอมาร์กเกอร์ของน้ำไขสันหลัง (CSF) ถูกนำมาใช้เพื่อประเมินผลลัพธ์ทางปัญญารอง ตัวบ่งชี้ AD ได้แก่ โปรตีน tau ที่ถูกฟอสโฟรีเลตที่ Thr181 โปรตีน tau ทั้งหมด Aβ40 Aβ42 และกิจกรรม AChE ทีมวิจัยใช้การทดสอบทางจิตวิทยาแบบรายบุคคลเพื่อประเมินผลลัพธ์ทางปัญญารองในช่วงเริ่มต้น สัปดาห์ที่ 12 และ 26

ผลการวิจัย

การศึกษาพบว่า LM11A-31 ปลอดภัยและยอมรับได้ดี โดยไม่มีข้อกังวลด้านความปลอดภัยที่สำคัญ ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ อาการปวดศีรษะ ท้องเสีย อีโอซิโนฟิลเลีย และโพรงจมูกอักเสบ โดยปัญหาทางระบบทางเดินอาหารและอีโอซิโนฟิลเลียเป็นสาเหตุหลักในการหยุดใช้ยา มีผู้หยุดใช้ยาในกลุ่ม 400 มก. มากกว่ากลุ่ม 200 มก. และกลุ่มยาหลอก MRI ไม่พบข้อกังวลด้านความปลอดภัยของยา รวมถึงความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอะไมลอยด์ ไม่มีข้อแตกต่างที่สำคัญในคะแนนทางปัญญาหรือความผิดปกติของอะไมลอยด์ระหว่างกลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่ม

ก. การวิเคราะห์ความแปรปรวนร่วมแบบสองปัจจัยที่ตรวจสอบปฏิสัมพันธ์ระหว่างการรักษา (ยาหรือยาหลอก) และเวลา (ก่อนหรือหลังการรักษา) คอนทราสต์แบบทางเดียวที่ตรวจสอบสมมติฐานปฏิสัมพันธ์ (ยาทำให้การดำเนินโรคช้าลงเมื่อเทียบกับยาหลอก) แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย LM11A-31 ทำให้การเสื่อมตามยาวช้าลง (แผงซ้าย) และการเผาผลาญกลูโคสต่ำลง (แผงขวา) ในกลุ่มที่รักษาด้วยยา (cMRI, n = 127; PET, n = 121) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มยาหลอก (sMRI, n = 66; PET, n = 62) วอกเซลที่แสดงปฏิสัมพันธ์นี้จะแสดงที่เกณฑ์ P < 0.05 ที่ไม่ได้แก้ไข (สีแดงอมม่วง) บนพื้นผิวคอร์เทกซ์เฉพาะประชากร ซีกซ้ายและซีกขวาจะแสดงในแถวบนและแถวล่างตามลำดับ บริเวณสมองที่แสดงปฏิสัมพันธ์ที่ไม่สอดคล้องกับสมมติฐานจะแสดงในรูปที่ 7 ในข้อมูลเสริม
b. จำนวนทั้งหมดของวอกเซลในบริเวณสมองที่เสี่ยงต่อโรค AD ที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (พื้นที่ทั้งหมดของแผนภูมิวงกลม) แสดงปฏิสัมพันธ์ที่สอดคล้องกับสมมติฐาน (สีแดงอมม่วง) หรือปฏิสัมพันธ์ที่ไม่สอดคล้องกับสมมติฐาน (สีเหลือง) ในแต่ละโหมดการถ่ายภาพ (cMRI แผงซ้าย FDG PET แผงขวา) ที่เกณฑ์ P ที่ไม่ได้ปรับเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ LM11A-31 ลดการเพิ่มขึ้นของ Aβ42 และ Aβ40 ในน้ำไขสันหลังได้อย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก ยายังแสดงให้เห็นว่าค่ามัธยฐานของการเปลี่ยนแปลงร้อยละต่อปีในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโปรตีนพรีไซแนปติก SNAP25 ลดลง และการลดลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพแบบโพสซินแนปติก NG ซึ่งบ่งชี้ถึงการชะลอตัวของการสูญเสียการเชื่อมต่อระหว่างพรีไซแนปติกและโพสซินแนปติก LM11A-31 ยังลดการเติบโตของ YKL40 อีกด้วย ส่งผลให้คะแนน MMSE ลดลง และเพิ่มคะแนน ADAS-Cog-13 ยายังช่วยลดการสูญเสียสสารสีเทาในกลีบหน้าผากและเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมด้านหลัง และลดการเผาผลาญกลูโคสในพื้นที่ต่างๆ เช่น เยื่อหุ้มสมองส่วนเยื่อหุ้มสมอง เยื่อหุ้มสมองขมับ ฮิบโปแคมปัส เยื่อหุ้มสมองเดี่ยว และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า

บทสรุป

การศึกษาสรุปว่าการปรับ p75NTR โดย LM11A-31 เหมาะสำหรับการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ LM11A-31 เป็นไปตามเกณฑ์ความปลอดภัยเบื้องต้น และผู้ป่วยที่เป็นโรคหอบหืดระดับเล็กน้อยถึงรุนแรงสามารถทนได้ดี ผลลัพธ์บ่งชี้ถึงความจำเป็นในการศึกษาเพิ่มเติมโดยมีระยะเวลาการรักษานานขึ้นเพื่อประเมินความเป็นไปได้ของการใช้โมเลกุลขนาดเล็กเพื่อควบคุม p75NTR เป็นวิธีการบำบัดเพื่อปรับเปลี่ยนโรคใน AD การศึกษาพบว่า LM11A-31 ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลายตัว รวมถึง Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG และ YKL40 ซึ่งบ่งชี้ถึงการลดทอนของการพัฒนาทางพยาธิวิทยา การศึกษาในอนาคตอาจประเมินตัวบ่งชี้เพิ่มเติมเกี่ยวกับสุขภาพของ glial