นาโนวัสดุที่เลียนแบบโปรตีนสามารถรักษาโรคระบบประสาทเสื่อมได้

นาโนวัสดุชนิดใหม่ที่เลียนแบบพฤติกรรมของโปรตีนอาจเป็นวิธีรักษาโรคอัลไซเมอร์และโรคระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ นาโนวัสดุดังกล่าวจะไปเปลี่ยนแปลงปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนหลัก 2 ชนิดในเซลล์สมอง ซึ่งอาจส่งผลการรักษาที่ทรงพลังได้

ผลลัพธ์เชิงนวัตกรรมที่เพิ่งตีพิมพ์ในวารสาร Advanced Materialsเป็นไปได้ด้วยความร่วมมือระหว่างนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยวิสคอนซิน-แมดิสัน และวิศวกรนาโนวัสดุจากมหาวิทยาลัยนอร์ทเวสเทิร์น

งานนี้มุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนสองตัวที่เชื่อกันว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาโรคต่างๆ เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS)

โปรตีนตัวแรกเรียกว่า Nrf2 ซึ่งเป็นโปรตีนชนิดเฉพาะที่เรียกว่าแฟกเตอร์การถอดรหัสที่เปิดและปิดยีนภายในเซลล์

หน้าที่ที่สำคัญอย่างหนึ่งของ Nrf2 คือฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ แม้ว่าโรคระบบประสาทเสื่อมต่างๆ จะเกิดจากกระบวนการทางพยาธิวิทยาที่แตกต่างกัน แต่โรคเหล่านี้ก็มีความเกี่ยวข้องกันด้วยผลที่เป็นพิษของความเครียดออกซิเดชันต่อเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาทอื่นๆ Nrf2 ต่อสู้กับความเครียดที่เป็นพิษนี้ในเซลล์สมอง จึงช่วยป้องกันการเกิดโรคได้

ศาสตราจารย์เจฟฟรีย์ จอห์นสัน จากคณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยวิสคอนซิน-เมดิสัน และเดลินดา จอห์นสัน ภรรยาของเขา ซึ่งเป็นนักวิจัยอาวุโสที่คณะเดียวกัน ได้ศึกษา Nrf2 มาหลายทศวรรษในฐานะเป้าหมายที่มีแนวโน้มดีในการรักษาโรคระบบประสาทเสื่อม ในปี 2022 จอห์นสันและเพื่อนร่วมงานได้ค้นพบว่าการเพิ่มกิจกรรมของ Nrf2 ในเซลล์สมองชนิดหนึ่งที่เรียกว่าแอสโตรไซต์ ช่วยปกป้องเซลล์ประสาทในหนูทดลองที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ ส่งผลให้สูญเสียความจำลดลงอย่างมาก

แม้ว่างานวิจัยก่อนหน้านี้จะแนะนำว่าการเพิ่มกิจกรรมของ Nrf2 อาจเป็นพื้นฐานในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ แต่บรรดานักวิทยาศาสตร์ยังคงประสบปัญหาในการกำหนดเป้าหมายโปรตีนในสมองอย่างมีประสิทธิภาพ

“การนำยาเข้าสู่สมองนั้นเป็นเรื่องยาก แต่การค้นหายาที่สามารถกระตุ้น Nrf2 โดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงมากนักก็เป็นเรื่องยากมากเช่นกัน” Jeffrey Johnson กล่าว

ปัจจุบันมีนาโนวัสดุชนิดใหม่เกิดขึ้นแล้ว โดยวัสดุสังเคราะห์นี้มีชื่อว่าพอลิเมอร์คล้ายโปรตีน (PLP) ซึ่งได้รับการออกแบบให้จับกับโปรตีนได้ราวกับว่าเป็นโปรตีนตัวหนึ่งเลยทีเดียว วัสดุสังเคราะห์ขนาดนาโนนี้สร้างขึ้นโดยทีมวิจัยที่นำโดย Nathan Giannenchi ซึ่งเป็นศาสตราจารย์ด้านเคมีที่มหาวิทยาลัย Northwestern และเป็นสมาชิกของ International Nanoscience Institute ของมหาวิทยาลัย

Giannecchi ได้ออกแบบ PLP หลายตัวเพื่อกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่แตกต่างกัน PLP เฉพาะนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อเปลี่ยนแปลงปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Nrf2 และโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่เรียกว่า Keap1 ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนหรือเส้นทางเหล่านี้เป็นเป้าหมายที่รู้จักกันดีในการรักษาภาวะต่างๆ เนื่องจาก Keap1 ควบคุมเวลาที่ Nrf2 ตอบสนองต่อและต่อสู้กับความเครียดออกซิเดชัน ภายใต้สภาวะปกติ Keap1 และ Nrf2 จะเชื่อมโยงกัน แต่เมื่อเกิดความเครียด Keap1 จะปลดปล่อย Nrf2 เพื่อทำหน้าที่ต้านอนุมูลอิสระ

“ระหว่างการสนทนา นาธานและเพื่อนร่วมงานของเขาที่ Grove Biopharma ซึ่งเป็นบริษัทสตาร์ทอัพที่เน้นการกำหนดเป้าหมายการรักษาของปฏิกิริยาระหว่างโปรตีน ได้พูดกับโรเบิร์ตว่าพวกเขากำลังวางแผนที่จะกำหนดเป้าหมายที่ Nrf2” จอห์นสันกล่าว “และโรเบิร์ตก็บอกว่า ‘ถ้าคุณจะทำแบบนั้น คุณควรโทรหาเจฟฟ์ จอห์นสัน’”

ในไม่ช้า จอห์นสันและจิอันเนนคีก็เริ่มหารือถึงความเป็นไปได้ที่ห้องปฏิบัติการของมหาวิทยาลัยวิสคอนซิน-เมดิสันจะจัดหาเซลล์สมองของหนูทดลองที่จำเป็นสำหรับการทดสอบนาโนวัสดุของจิอันเนนคี

Jeffrey Johnson กล่าวว่าในตอนแรกเขาค่อนข้างจะสงสัยเกี่ยวกับแนวทาง PLP เนื่องจากเขาไม่คุ้นเคยกับแนวทางนี้และพบว่าการกำหนดเป้าหมายโปรตีนในเซลล์สมองอย่างแม่นยำนั้นเป็นเรื่องที่ยาก

“แต่แล้วนักเรียนของนาธานคนหนึ่งก็มาที่นี่และใช้มันกับเซลล์ของเรา และมันได้ผลดีมาก” เขากล่าว “จากนั้นเราก็ลงมือศึกษาอย่างจริงจัง”

การศึกษาพบว่า PLP ของ Giannecchi มีประสิทธิภาพสูงในการจับกับ Keap1 ทำให้ Nrf2 สามารถสะสมในนิวเคลียสของเซลล์ได้ ส่งผลให้การทำงานของสารต้านอนุมูลอิสระดีขึ้น ที่สำคัญคือ PLP ทำได้โดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ซึ่งรบกวนกลยุทธ์การกระตุ้น Nrf2 อื่นๆ

แม้ว่างานนี้จะทำกับเซลล์ในวัฒนธรรม แต่ปัจจุบันจอห์นสันและจานเนชชีวางแผนที่จะดำเนินการศึกษาที่คล้ายกันในหนูทดลองที่เป็นแบบจำลองของโรคระบบประสาทเสื่อม ซึ่งเป็นแนวทางการวิจัยที่พวกเขาไม่ได้คาดคิดว่าจะได้ทำ แต่ตอนนี้ก็รู้สึกตื่นเต้นที่จะทำแล้ว

“เราไม่มีความเชี่ยวชาญในการทำวัสดุชีวภาพ” เดลินดา จอห์นสันกล่าว “การได้รับข้อมูลนี้จากมหาวิทยาลัยนอร์ทเวสเทิร์นและพัฒนาต่อด้านชีววิทยาที่มหาวิทยาลัยวิสคอนซินแสดงให้เห็นว่าความร่วมมือในลักษณะนี้มีความสำคัญจริงๆ”