วัคซีนซิกาแสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีในการทดลอง

วัคซีน Npj เผยแพร่ผลการทดลองก่อนเข้าศึกษาในมหาวิทยาลัยเกี่ยวกับวัคซีนไวรัสซิกา (ZIKV) ซึ่งประกอบขึ้นบนแพลตฟอร์มอนุภาคคล้ายไวรัส (VLP) นักวิทยาศาสตร์ได้ “ปลูก” โดเมน III ของโปรตีนเยื่อหุ้มไวรัสซิกา (EDIII) บนพื้นผิวของอนุภาคนาโนจากแคปซิดของแบคทีเรียโฟจ Qβ ซึ่งเป็นบริเวณที่ผลิตแอนติบอดีที่เป็นกลางและมีความจำเพาะสูง และมีส่วนเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์กับไวรัสแฟลวิไวรัสชนิดอื่นๆ น้อยกว่า (จึงมีความเสี่ยงต่อการเกิด ADE หรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน) ต่ำกว่า พบว่าวัคซีนชนิดนี้สามารถฉีดเข้าใต้ผิวหนังได้เองโดยไม่ต้องมีสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันเพิ่มเติม วัคซีนสองโดส (พร้อมวัคซีนกระตุ้นภูมิคุ้มกันหลังจาก 21 วัน) ก่อให้เกิดการตอบสนองของ Th1 อย่างรุนแรงและแอนติบอดีที่เป็นกลางในหนู และในสัตว์ที่ไวต่อไวรัสซิกา (ซึ่งเป็นแบบจำลองที่มีการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนบกพร่อง) วัคซีนสามารถป้องกันความเสียหายของสมองและอัณฑะหลังการติดเชื้อได้

ความเป็นมาของการศึกษา

ไวรัสซิกาเป็นไวรัสแฟลวิไวรัสที่แพร่เชื้อโดยยุงลายเป็นหลักแต่ยังแพร่เชื้อทางตรง (จากแม่สู่ทารกในครรภ์) ทางเพศสัมพันธ์ และทางเลือด ผู้ใหญ่ส่วนใหญ่มีการติดเชื้อเล็กน้อย แต่เมื่อติดเชื้อในระหว่างตั้งครรภ์ ไวรัสสามารถแพร่เชื้อไปยังรกและเนื้อเยื่อสมองที่กำลังพัฒนาของทารกในครรภ์ ทำให้เกิดกลุ่มอาการซิกาแต่กำเนิด (รวมถึงภาวะศีรษะเล็กและรอยโรคที่ตา) ไวรัสนี้ยังตรวจพบในน้ำอสุจิ ซึ่งสนับสนุนการติดต่อทางเพศสัมพันธ์และทำให้การป้องกันมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพอนามัยเจริญพันธุ์

แม้จะมีการพัฒนามาตรการรับมืออย่างเข้มข้นหลังการระบาดในปี พ.ศ. 2558-2559 แต่ก็ยังไม่มีวัคซีนซิกาที่ได้รับอนุญาต มีอุปสรรคหลายประการ ได้แก่ อัตราการเกิดโรคที่ลดลงทำให้การศึกษาระยะที่ 3 ขนาดใหญ่เป็นเรื่องยาก เงินทุนและความสนใจของภาคอุตสาหกรรมเริ่มลดลง และชีววิทยาของไวรัสแฟลวิไวรัสที่เกี่ยวข้องเพิ่มความเสี่ยงต่อการเพิ่มประสิทธิภาพของแอนติบอดี (ADE) ซึ่งแอนติบอดีที่ตอบสนองข้ามสายพันธุ์และมีฤทธิ์ต้านไวรัสได้อ่อน (เช่น แอนติบอดีที่พบหลังโรคไข้เลือดออก) สามารถกระตุ้นการติดเชื้อได้ ดังนั้น วัคซีนทดลองจึงให้ความสำคัญกับการออกแบบที่กำหนดเป้าหมายไปที่เอพิโทปที่ออกฤทธิ์ต้านไวรัสเฉพาะชนิด และลดปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์ให้เหลือน้อยที่สุด

หนึ่งในเป้าหมาย “แคบ” เหล่านี้ถือเป็นโดเมน III ของโปรตีนซอง (EDIII): ในผู้ที่ติดเชื้อซิกา แอนติบอดีที่มีฤทธิ์เป็นกลางในสัดส่วนที่สำคัญจะมุ่งเป้าไปที่บริเวณนี้อย่างแม่นยำ และ EDIII เองก็มีโมทีฟการจับกับตัวรับและ “ซ้อนทับ” กับไข้เลือดออกน้อยกว่าเมื่อเทียบกับบริเวณอื่นๆ ของโปรตีน E ดังนั้น EDIII จึงถูกนำมาใช้ในการออกแบบวัคซีนโปรตีน อนุภาคนาโน และเวกเตอร์อย่างแข็งขัน โดยหวังว่าจะได้การตอบสนองที่เป็นกลางอย่างจำเพาะเจาะจงสูงและมีความเสี่ยงต่อ ADE ต่ำลง

เพื่อ "เพิ่ม" ภูมิคุ้มกันของเป้าหมายเฉพาะดังกล่าวโดยไม่ต้องเติมสารเติมแต่งที่ไม่จำเป็น มักใช้อนุภาคคล้ายไวรัส (VLP) อนุภาคเหล่านี้เลียนแบบขนาดและรูปทรงของไวรัส ทำซ้ำเอพิโทปซ้ำๆ อย่างสม่ำเสมอ ไหลซึมเข้าสู่ต่อมน้ำเหลืองได้ดี และกระตุ้นเซลล์บีได้อย่างมีประสิทธิภาพ แพลตฟอร์มที่ใช้แบคทีเรียโฟจ (เช่น Qβ) ช่วยให้โดเมนอย่าง EDIII สามารถยึดเกาะทางเคมีกับพื้นผิวของแคปซิดที่ "ว่างเปล่า" ได้ ผลลัพธ์ที่ได้คือ "เม่น" ที่มีขนาดกะทัดรัดและปลอดภัย ปราศจากสารพันธุกรรม ซึ่งมักทำหน้าที่เป็น "สารเสริมฤทธิ์ตัวเอง" วิธีการนี้มีประวัติอันยาวนานในการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิกและวัคซีน VLP ที่ขึ้นทะเบียนแล้วจำนวนหนึ่งสำหรับป้องกันการติดเชื้ออื่นๆ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ไวรัสซิกายังคงเป็นภัยคุกคามหลักต่อหญิงตั้งครรภ์ ไวรัสนี้ติดเชื้อในรกและเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของทารกในครรภ์ เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคซิกาแต่กำเนิดที่มีภาวะศีรษะเล็กและความบกพร่องทางพัฒนาการอย่างรุนแรง ในน้ำอสุจิ ไวรัสสามารถคงอยู่ได้นานหลายเดือน ซึ่งสนับสนุนการติดต่อทางเพศสัมพันธ์ แม้จะผ่านการวิจัยมาหลายปี แต่ก็ยังไม่มีวัคซีนที่ได้รับอนุญาต นอกจากนี้ วัคซีนใดๆ ก็ตามต้องปลอดภัยที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เมื่อพิจารณาถึงปัญหา ADE ที่ทราบกันดีในไวรัสแฟลวิไวรัสที่เกี่ยวข้อง (เช่น ไข้เลือดออก) วัคซีนตัวใหม่นี้ตอบโจทย์ความท้าทายทั้งสองประการ คือ มุ่งเป้าไปที่ EDIII (ซึ่งเป็นเป้าหมายเฉพาะชนิด) และไม่จำเป็นต้องใช้สารเสริมฤทธิ์ภายนอก ซึ่งช่วยลดความซับซ้อนของสูตรยาและอาจลดความเสี่ยงได้

วัคซีนทำงานอย่างไร (และเหตุใดจึงเน้นที่ EDIII และ VLP)

โครงสร้างนี้เป็นอนุภาคนาโนแบบ “เฮดจ์ฮ็อก”: เป้าหมาย EDIII ถูก “เย็บ” เข้ากับโครงสร้าง Qβ รูปทรง icosahedral (ประมาณ 27 นาโนเมตร) ด้วยสารเคมี และทรงกลมที่ได้จะขยายขนาดประมาณ 47 นาโนเมตร ซึ่งเหมาะสมกับ “รสชาติ” ของระบบภูมิคุ้มกัน VLP จะทำซ้ำเอพิโทปอย่างสม่ำเสมอ กระตุ้นเซลล์ B โดยตรง และถูก “จับ” โดยเซลล์นำเสนอแอนติเจน ซึ่งโดยรวมแล้วจะช่วยเร่งการผลิต IgG และคุณภาพของการตอบสนองทุติยภูมิ EDIII เองได้มาจากเชื้อ E. coliและถูกเชื่อมขวางกับ VLP โดยใช้ตัวเชื่อมมาตรฐาน (SMPH/SATA) โดยไม่ต้องใช้ RNA ของไวรัสและไวรัสที่มีชีวิต การออกแบบนี้ทั้งกระตุ้นภูมิคุ้มกันและปลอดภัย

สิ่งที่การทดลองแสดงให้เห็น: ภูมิคุ้มกันและการป้องกัน - ทีละขั้นตอน

จากการทดลองอิสระ 6 ครั้ง ผู้เขียนได้ทดสอบทั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน (สายพันธุ์ C57BL/6 ชนิดป่า) และการป้องกันที่แท้จริงระหว่างการติดเชื้อ (รุ่น G129 ที่ไวต่อตัวรับอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 ขาด) การรักษาด้วยยาเป็นไพรเมอร์ + บูสเตอร์หลังจาก 21 วัน โดยให้ยา EDIII-QβVLP ขนาด 20 หรือ 50 ไมโครกรัม

• การตอบสนองของฮิวมอรัล หลังจากการฉีดวัคซีนสองครั้ง ไตเตอร์ของแอนติบอดีที่เป็นกลางสามารถยับยั้งฤทธิ์ทางไซโทพาธิกของ ZIKV ในหนูส่วนใหญ่ที่ความเข้มข้นประมาณ 1:80 โปรตีน EDIII เพียงอย่างเดียวที่ไม่ “ตก” บน VLP ไม่สามารถสร้างแอนติบอดีดังกล่าวได้ อัตราส่วน IgG2b/IgG1 เปลี่ยนไปเป็น Th1 ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโปรไฟล์ต้านไวรัส
• การตอบสนองของเซลล์ ในม้ามของสัตว์ที่ได้รับวัคซีน การหลั่ง IFN-γ และ TNF-α เพิ่มขึ้น สัดส่วนของเซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ (CD38^สูง, CD62L^ต่ำ) เพิ่มขึ้น และจำนวน CD4+ TNF-α+ / IL-2+ เพิ่มขึ้นเมื่อไม่มี IL-4 ที่ "ก่อให้เกิดภูมิแพ้"
• การปกป้องอวัยวะระหว่างการติดเชื้อ สองสัปดาห์หลังจากการกระตุ้น หนู G129 ได้รับเชื้อ ZIKV สายพันธุ์บราซิล 10^5 PFU กลุ่มควบคุมมีน้ำหนักลดลง ไตเตอร์ของไวรัสสูงในตับ ไต รังไข่ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในสมอง ผลการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาพบภาวะเนื้อตายและเลือดออกเล็กน้อยในเปลือกสมองและสมองส่วนกลาง สัตว์ที่ได้รับวัคซีนมีน้ำหนักคงที่ ระดับไวรัสในอวัยวะแทบจะตรวจไม่พบ และสมองมีลักษณะเหมือนสัตว์ที่มีสุขภาพดี ในหนูเพศผู้ วัคซีนช่วยป้องกันการฝ่อของอัณฑะ โดยรักษาขนาด น้ำหนัก และโครงสร้างปกติของหลอดสร้างอสุจิ

อะไรที่ทำให้แนวทางนี้แตกต่างจากแนวทางก่อนๆ?

• การกำหนดเป้าหมายแบบแคบแทนที่จะใช้ EDIII แบบ "ซองทั้งหมด" ถูกเลือกเพื่อจับแอนติบอดีที่เป็นกลางและจำเพาะชนิด และลดการเกี่ยวข้องของเอพิโทปแบบ "ครอสโอเวอร์" ซึ่งอาจมีส่วนสนับสนุน ADE ในเชิงทฤษฎี
• แพลตฟอร์มเสริมฤทธิ์ด้วยตนเอง Qβ-VLP ทำงาน "เป็นสารเสริมฤทธิ์" ด้วยตัวเอง ไม่จำเป็นต้องใช้สารเติมแต่งเพิ่มเติม อีกทั้งยังมีกระบวนการผลิตทางชีวเทคโนโลยีที่เรียบง่าย (EDIII จากE. coli, การผสมสารเคมี)
• การปกป้องอวัยวะเป็นจุดสิ้นสุด ผู้เขียนไม่ได้พิจารณาเฉพาะระดับไทเทอร์เท่านั้น แต่ยังพิจารณาผลลัพธ์เชิงหน้าที่ด้วย เช่น เนื้อเยื่อวิทยาของสมองและอัณฑะ ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเกิดโรคซิกา

ความระมัดระวังอยู่ที่ไหน?

นี่คือการศึกษาก่อนทางคลินิกในหนู แบบจำลอง G129 มีความไวต่อไวรัสสูงและไม่เหมือนกับมนุษย์ทุกประการ ขนาดยาและช่วงเวลาการฉีดวัคซีนยังเป็นการทดลองในเชิงทดลอง ค่าไตเตอร์การทำให้เป็นกลาง ( CPE-VNT ~1:80 ) เป็นแนวทางที่ดีสำหรับหนู แต่ไม่สามารถถ่ายโอนค่าไตเตอร์นี้โดยตรงเพื่อทำนายการป้องกันในมนุษย์ได้ แม้ว่าการเลือกใช้ EDIII จะมีจุดประสงค์เพื่อลดความเสี่ยงของ ADE แต่สุดท้ายแล้ว มีเพียงการทดสอบก่อนทางคลินิกหลายระดับ (รวมถึงในลิงที่ไม่ใช่มนุษย์) และขั้นตอนทางคลินิกเท่านั้นที่จะตัดสินปัญหาได้

สิ่งต่อไปที่ผู้เขียนและหน่วยงานกำกับดูแลควรทำคืออะไร?

• ขยายขอบเขตก่อนทางคลินิก: ทดสอบความปลอดภัย/ประสิทธิผลในแบบจำลองการตั้งครรภ์และไพรเมต ปรับปรุงการกำหนดขนาดยาและตารางการทดลอง ทดสอบความกว้างของสายพันธุ์และระยะเวลาของการป้องกัน
• เปรียบเทียบแพลตฟอร์ม: EDIII เปล่า, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, โซลูชันเวกเตอร์แบบตัวต่อตัวสำหรับการทำให้เป็นกลาง การตอบสนองของเซลล์ T และพยาธิวิทยาของอวัยวะ
• การติดตามตรวจสอบ: ในบริบทของการระบาดที่เกิดขึ้นแบบสุ่ม (อินเดีย บราซิล) ลำดับความสำคัญอยู่ที่การเตรียมพร้อมในระยะที่ 1 ในกลุ่มผู้ใหญ่ จากนั้นจึงขยายไปยังกลุ่มเปราะบางอย่างระมัดระวัง

คู่มือฉบับย่อ: วัคซีน VLP คืออะไร และเหตุใดจึงได้รับความนิยม?

• ไม่มีจีโนม - ไม่มีความเสี่ยงในการจำลอง VLP เลียนแบบรูปร่างของไวรัส แต่ภายในว่างเปล่า
• "โชว์เคส" ของเอพิโทปหลายตัว การทำซ้ำสัญญาณช่วยเพิ่มการกระตุ้นเซลล์บี
• ขนาด "เหมาะสม" กับระบบน้ำเหลือง อนุภาคขนาดประมาณ 20-100 นาโนเมตร เข้าสู่ต่อมน้ำเหลืองได้อย่างมีประสิทธิภาพและพบกับเซลล์ทีฟอลลิคูลาร์
• เคมีที่ยืดหยุ่น แอนติเจนที่แตกต่างกันสามารถแขวนไว้บน "เฟรมเวิร์ก" เดียวกันได้ สะดวกต่อการพัฒนาแพลตฟอร์ม

บริบท: เหตุใดการแข่งขันเพื่อวัคซีนซิกาจึงยังไม่สิ้นสุด

แม้จะอยู่นอกช่วงการระบาดใหญ่ ไวรัสซิกาก็ยังไม่หายไป จำนวนประชากรในพื้นที่เสี่ยงมีจำนวนหลายพันล้านคน ยุงลายบ้าน (Aedes) กำลังขยายอาณาเขตการแพร่เชื้อ การติดต่อไม่เพียงแต่ผ่านยุงเท่านั้น แต่ยังแพร่กระจายผ่านร่างกาย/เพศสัมพันธ์/เลือดได้อีกด้วย การติดเชื้อระหว่างตั้งครรภ์อาจทำให้เกิดความบกพร่องทางพัฒนาการอย่างรุนแรง ตั้งแต่ภาวะศีรษะเล็กไปจนถึงความบกพร่องทางสติปัญญา ซึ่งทำให้วัคซีนกลายเป็นปัญหาสุขภาพอนามัยเจริญพันธุ์

แหล่งที่มาของงานวิจัย: Côrtes N. และคณะวัคซีนที่ใช้ VLPs ป้องกันการติดเชื้อไวรัสซิกาและป้องกันความเสียหายต่อสมองและอัณฑะ npj Vaccines, 27 พฤษภาคม 2025 (เล่มที่ 10 บทความที่ 107) DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4