สัญญาณการติดเชื้อในระยะเริ่มแรกช่วยคาดการณ์การแพร่กระจายของโรคในอนาคต

การแพร่ระบาดข้ามสายพันธุ์ของไวรัสส่วนใหญ่มักจบลงด้วยความว่างเปล่า สัตว์เพียงตัวเดียว (หรือหลายตัว) ติดเชื้อ ห่วงโซ่ไวรัสก็ขาดสะบั้นลง แค่นั้นเอง มีเพียงบางครั้งเท่านั้นที่การแพร่กระจายจะนำไปสู่การแพร่ระบาดระยะยาวในประชากรใหม่และการระบาดครั้งใหญ่ ทีมงานจากมหาวิทยาลัยเพนน์สเตตได้สาธิตแนวคิดที่เรียบง่ายแต่ใช้งานได้จริงบนแบบจำลองการทดลอง: สัญญาณทางระบาดวิทยาในระยะแรกทันทีหลังจากการแพร่ระบาดสามารถนำมาใช้ประเมินโอกาสที่ไวรัสจะคงอยู่ในระดับประชากร กล่าวอีกนัยหนึ่ง ไม่เพียงแต่คุณสมบัติของไวรัสและโฮสต์ "ผู้ให้" เท่านั้นที่มีความสำคัญ แต่ยังสำคัญที่ว่าเหตุการณ์แรกสุดในโฮสต์ตัวใหม่เป็นอย่างไร: จำนวนผู้ติดเชื้อ ความถี่ในการแพร่เชื้อไวรัส และความเสี่ยงของโฮสต์ชนิดต่างๆ พารามิเตอร์เหล่านี้ซึ่งบันทึก "ตั้งแต่ระดับเริ่มต้น" อธิบายถึงส่วนสำคัญของชะตากรรมที่ตามมาของเชื้อโรค

ความเป็นมาของการศึกษา

เมื่อไวรัส "กระโดด" เข้าสู่สิ่งมีชีวิตชนิดใหม่ (การแพร่ระบาด) ชะตากรรมต่อไปของมันจะถูกตัดสินภายใน "ชั่วรุ่น" นั่นคือ ห่วงโซ่จะตายลงเนื่องจากอุบัติเหตุและการติดต่อที่หายาก หรือมันจะยึดครองและแพร่กระจายอย่างต่อเนื่อง ณ จุดนี้ ไม่เพียงแต่ชีววิทยาของไวรัสจะทำงานได้เท่านั้น แต่ยังรวมถึง "ระบาดวิทยาขนาดเล็ก" ของจุดเริ่มต้นด้วย เช่น จำนวนผู้ติดเชื้อในคราวเดียว ความถี่ที่เชื้อแพร่เชื้อ (การแพร่เชื้อ) และความเสี่ยงของสิ่งมีชีวิตชนิดใหม่ ระบาดวิทยาสุ่มแบบคลาสสิกแสดงให้เห็นมานานแล้วว่าการสูญพันธุ์ของจุดโฟกัสแบบสุ่มนั้นพบได้บ่อยในจำนวนน้อย และความสำเร็จของการแพร่กระจายจะเพิ่มขึ้นจากผลของ "แรงกดดันต่อการแพร่กระจาย" นั่นคือ ยิ่งมีแหล่งกำเนิดมากเท่าไหร่ในช่วงเริ่มต้น โอกาสที่เชื้อจะตายก็จะสูงขึ้นเท่านั้น

ปัญหาคือเหตุการณ์การแพร่ระบาดที่แท้จริงในสัตว์ป่าส่วนใหญ่มักถูกบันทึกอย่างล่าช้าและไม่สม่ำเสมอ ทำให้ยากที่จะวัดค่าพารามิเตอร์ในระยะแรกสุด ดังนั้น ระบบในห้องปฏิบัติการจึงมีประโยชน์ เพราะสามารถจำลอง "การกระโดด" ข้ามสายพันธุ์ได้ และสามารถวัดค่าเมตริกในระยะแรกได้ในปริมาณมาก แพลตฟอร์มดังกล่าวคือไวรัสออร์เซย์ ↔ ไส้เดือนฝอยCaenorhabditisซึ่งเป็นไวรัสอาร์เอ็นเอธรรมชาติที่พบในลำไส้ของC. elegansและสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกันมีความแตกต่างกันในด้านความไวและการแพร่กระจาย ซึ่งเป็นจุดยืนที่เหมาะสมในการแยกอุปสรรค "ภายในโฮสต์" ออกจากอุปสรรค "ระหว่างโฮสต์" ก่อนหน้านี้มีการแสดงให้เห็นว่าสเปกตรัมโฮสต์ของออร์เซย์นั้นกว้าง แต่มีความหลากหลาย ซึ่งเป็นสิ่งที่แบบจำลองเชิงประจักษ์ของการแพร่ระบาดและการตรึงถูกสร้างขึ้น

บทความวิจัยใหม่ในวารสารPLOS Biologyได้นำแนวคิดนี้ไปประยุกต์ใช้ในการทดลองอย่างเข้มงวด โดยนักวิจัยได้ชักนำให้เชื้อไวรัสเข้าสู่สายพันธุ์ “ต่างถิ่น” หลายชนิด วัดความชุกของการติดเชื้อและความน่าจะเป็นของการแพร่เชื้อทันทีหลังจากการติดเชื้อ แล้วจึงทดสอบว่าไวรัสจะคงอยู่ในประชากรหรือไม่ผ่านกระบวนการต่างๆ สัญญาณการระบาดในระยะเริ่มแรกเหล่านี้ ได้แก่ ขอบเขตการแพร่เชื้อและสัดส่วนของผู้ติดเชื้อที่แท้จริง เป็นตัวทำนายความสำเร็จในการติดเชื้อครั้งต่อไปได้ดีที่สุด ขณะที่ “ความลึก” ของการติดเชื้อในผู้ติดเชื้อแต่ละราย (ปริมาณไวรัส) เป็นตัวทำนายผลลัพธ์ที่แย่กว่า ซึ่งสอดคล้องกับการประมาณค่าเชิงกลไกของความน่าจะเป็นที่ “ไม่หายไป” ในการปลูกถ่ายแต่ละครั้ง และทฤษฎีความเหนื่อยล้าแบบสุ่มของการระบาด

ผลกระทบเชิงปฏิบัติของการเฝ้าระวังทางชีวภาพนั้นง่ายมาก นั่นคือ นอกเหนือจากลักษณะของเชื้อก่อโรคและชนิดพันธุ์ที่เป็นพาหะนำโรคแล้ว การสำรวจภาคสนามในระยะเริ่มต้นควรประเมินตัวชี้วัด “รวดเร็ว” สองประการในกลุ่มประชากรผู้รับเชื้อให้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ นั่นคือ จำนวนผู้ติดเชื้อและใครคือผู้ติดเชื้อจริง ๆ ข้อมูลที่สังเกตได้เหล่านี้ให้ “สัญญาณเตือน” ที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับโอกาสการแพร่ระบาด และช่วยจัดลำดับความสำคัญของทรัพยากรการเฝ้าระวังและควบคุมโรคก่อนที่จะเกิดการระบาด

สมมติฐานถูกทดสอบอย่างไร: "ไวรัสไส้เดือนฝอย" และข้อความหลายตอน

ผู้เขียนได้ใช้ระบบ Orsay virus ↔ Caenorhabditis nematode system ซึ่งเป็นไวรัส RNA ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในเซลล์ลำไส้ของ C. elegansซึ่งแพร่เชื้อผ่านทางอุจจาระ-ปาก และทำให้เกิดการติดเชื้อเล็กน้อยและสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ ซึ่งเป็นระบบที่เหมาะสมที่สุดในการสร้าง "การกระโดด" ระหว่างสปีชีส์ที่เกี่ยวข้องกันอย่างซ้ำแล้วซ้ำเล่าและทำซ้ำได้ นักวิจัยได้เหนี่ยวนำให้เกิดการแพร่กระจายของไวรัสใน 8 สายพันธุ์จาก 7 สปีชีส์ "ที่ไม่ใช่สายพันธุ์ดั้งเดิม" ของไวรัสนี้ วัดความชุกของการติดเชื้อและความถี่ของการ "ขับถ่าย" ของไวรัส (ผ่านการเพาะเลี้ยงร่วมกับ "sentinel" เรืองแสง) จากนั้นจึงย้ายพยาธิตัวเต็มวัยกลุ่มเล็กๆ ไปยังเพลต "สะอาด" สิบครั้งติดต่อกัน หากไวรัสยังคงปรากฏใน PCR ไวรัสจะ "คงอยู่" (คงอยู่) ในประชากรใหม่ หากสัญญาณหายไป ไวรัสจะหายไป โปรโตคอลนี้สร้างแบบจำลองของปัญหาการแพร่กระจายที่แท้จริง: เชื้อก่อโรคสามารถเอาชนะอุปสรรคต่างๆ ได้หรือไม่ - ตั้งแต่การจำลองในโฮสต์ใหม่ไปจนถึงความสามารถในการติดเชื้อ - และหลีกเลี่ยงการสูญพันธุ์แบบสุ่มในรุ่นแรกๆ

สิ่งที่กลายเป็น “เบาะแสเบื้องต้น” หลัก

ในแบบจำลอง "แบบสหสัมพันธ์" จำนวนการผ่านของไวรัสก่อนการสูญเสีย (กล่าวคือ ระยะเวลาที่ไวรัสคงอยู่) มีค่าสูงกว่า โดยทันทีหลังจากการติดเชื้อ (1) สัดส่วนของผู้ติดเชื้อที่สูงขึ้น (ความชุก) (2) โอกาสที่ผู้ติดเชื้อจะขับเชื้อไวรัสออกมาจริง (การขับเชื้อไวรัสออกมา) และ (3) ความไวสัมพัทธ์ของเชื้อที่ติดเชื้อสูงกว่า อย่างไรก็ตาม ความรุนแรงของการติดเชื้อภายในตัวโฮสต์แต่ละตัว (Ct ในผู้ติดเชื้อ) ไม่มีความสัมพันธ์กันอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อนำตัวบ่งชี้ทั้งหมดมารวมกันในแบบจำลองเดียว ตัวบ่งชี้สองตัวแรก ได้แก่ ความชุกและการขับเชื้อไวรัสออกมา ล้วน "คงอยู่" ได้อย่างน่าเชื่อถือ และเมื่อนำมารวมกันแล้วสามารถอธิบายความแปรปรวนของผลลัพธ์ได้มากกว่าครึ่งหนึ่ง นี่คือข้อสรุปเชิงปฏิบัติที่สำคัญ: ขอบเขตของการครอบคลุมและอัตราการติดเชื้อในช่วงเริ่มต้นมีความสำคัญมากกว่า "ความลึก" ของการติดเชื้อในแต่ละบุคคล

การทดสอบ "เชิงกลไก": ต้องมีผู้ติดเชื้อกี่คนจึงจะแพร่เชื้อได้

เพื่อก้าวข้ามความสัมพันธ์ ผู้เขียนได้สร้างแบบจำลองเชิงกลไกขึ้น โดยใช้ตัวชี้วัดที่วัดได้ในระยะแรก พวกเขาคำนวณความน่าจะเป็นที่พยาธิอย่างน้อยหนึ่งตัวที่ติดเชื้อได้เพียงพอจะลงเอยบนแผ่นใหม่ในระหว่างการย้ายถิ่นครั้งต่อไป และ "ทำให้การแพร่กระจาย" ดำเนินต่อไป การประมาณค่าเชิงกลไกนี้เพียงอย่างเดียวสามารถอธิบายความแปรปรวนที่สังเกตได้ประมาณ 38% การเพิ่มอัตราการแพร่ระบาด ความรุนแรง และผลกระทบจากชุดข้อมูลสายพันธุ์แบบสุ่ม/ชุดการทดลอง ทำให้ความแม่นยำเพิ่มขึ้นเป็นประมาณ 66% กล่าวคือ "ฟิสิกส์" พื้นฐานของการระบาดของโรคได้อธิบายได้หลายอย่างแล้ว และตัวชี้วัดที่สังเกตได้ในระยะแรกช่วยเพิ่มความสามารถในการคาดการณ์ได้อย่างมาก

ตัวเลขสำคัญของการทดลอง

ในชุดบล็อกอิสระสี่ชุด ผู้เขียนได้รักษาสายพันธุ์ไวรัสไว้ 16 สายพันธุ์สำหรับแต่ละสายพันธุ์ โดยรวมแล้ว มีสายพันธุ์ไวรัส 15 สายพันธุ์ในไส้เดือนฝอยที่ "ไม่ใช่สายพันธุ์ดั้งเดิม" ของไวรัสที่รอดชีวิตจากการทดสอบทั้ง 10 ครั้ง ด้วยการตรวจหา Orsay RNA ด้วยวิธี RT-qPCR ได้อย่างน่าเชื่อถือ ซึ่งหมายความว่าไวรัสได้ตั้งรกรากแล้ว ส่วนที่เหลือหลุดออกไปก่อน ที่น่าสนใจคือ ในบรรดาสายพันธุ์ที่ "รอดชีวิต" เหล่านี้ มี 12 สายพันธุ์อยู่ในCaenorhabditis sulstoni SB454 สองสายพันธุ์อยู่ในC. latens JU724 และหนึ่งสายพันธุ์อยู่ในC. wallacei JU1873 ซึ่งเป็นตัวอย่างที่ชัดเจนว่าความไวต่อไวรัสแต่ละชนิดมีผลต่อโอกาสในการตั้งรกรากอย่างไร แม้ในโฮสต์ที่อยู่ใกล้มาก มีการใช้ "Biodosimetry" เพื่อปรับเทียบความไวต่อไวรัส (TCID50/μl สำหรับแต่ละสายพันธุ์ โดยอ้างอิงจากC. elegans JU1580 ซึ่งเป็นตัวควบคุมที่มีความไวสูง)

เหตุใดจึงต้องเปลี่ยนจุดเน้นของการตรวจสอบการรั่วไหล

หลังจากการระบาดของโรคติดต่อจากสัตว์สู่คน (ตั้งแต่อีโบลาไปจนถึง SARS-CoV-2) ตรรกะในการตอบสนองมักจะเพิ่มการเฝ้าระวังในจุดที่การแพร่เชื้อปรากฏให้เห็นอยู่แล้ว งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่มเครื่องมือสำหรับการคัดกรองเหตุการณ์ตั้งแต่เนิ่นๆ หากเราพบผู้ติดเชื้อในสัดส่วนที่สูงในช่วงเริ่มต้น และผู้ติดเชื้อมัก "เปล่งประกาย" เป็นแหล่งแพร่เชื้อ (การขับถ่าย) นี่เป็นสัญญาณว่าโอกาสที่เชื้อโรคจะแพร่กระจายมีสูง และเหตุการณ์เช่นนี้จำเป็นต้องใช้ทรัพยากรที่สำคัญ (ตั้งแต่การดักจับและการจัดลำดับพื้นที่ไปจนถึงมาตรการจำกัด) แต่ปริมาณไวรัสที่สูงในกลุ่มบุคคลที่ไม่มีการระบาดอย่างกว้างขวางนั้นไม่ใช่ตัวทำนายความสำเร็จของประชากรที่น่าเชื่อถือ

ทำอย่างไรในทางเทคนิค (และทำไมผลลัพธ์จึงเชื่อถือได้)

ระบบเซนติเนลช่วยในการ "แยกแยะ" สัญญาณเบื้องต้นในการทดลอง: หนอนรายงานทรานส์เจนิก 5 ตัว ( pals-5p::GFP ) ถูกเพิ่มเข้าไปใน "ตัวอย่างที่หลุดลอก" 15 ตัว และแสงที่ส่องเป็นเวลา 3-5 วันบันทึกข้อเท็จจริงของการแพร่กระจาย ซึ่งเป็นเกณฑ์มาตรฐานที่ง่ายและละเอียดอ่อนในการวัดความสามารถในการติดเชื้อ อัตราการแพร่เชื้อและความรุนแรงถูกคำนวณโดย RT-qPCR ในกระสุนขนาดเล็ก (ตั้งแต่หนอนตัวเดียวไปจนถึงตัวสาม) ซึ่งให้ผลดีเท่ากันทั้งในสัดส่วนต่ำและสูง จากนั้น ชั้น "สหสัมพันธ์" และ "กลไก" ถูกนำมารวมกันในแบบจำลองทางสถิติ โดยมีผลแบบสุ่มของสายพันธุ์ สายพันธุ์ และจำนวนทางเดิน การ "เย็บ" เช่นนี้ช่วยเพิ่มความสามารถในการถ่ายโอนผลลัพธ์เกินกว่าแบบจำลองเฉพาะ และลดความเสี่ยงของการ "ปรับเทียบใหม่" ข้อสรุปสำหรับระบบเดียว

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับเชื้อโรค 'ขนาดใหญ่' - ข้อสรุปที่รอบคอบ

ใช่ งานวิจัยนี้ทำกับไส้เดือนฝอย ไม่ใช่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่หลักการที่แสดงให้เห็นนั้นโดยทั่วไปแล้ว คือ การที่จะตั้งหลักได้หลังจากการแพร่กระจาย เชื้อโรคจำเป็นต้องมีแหล่งติดเชื้อที่เพียงพอและมีการติดต่อในระยะแรกๆ เพียงพอ หาก "หน่วยความสามารถในการติดเชื้อ" เหล่านี้มีน้อย สุ่มจะยับยั้งการระบาดได้อย่างรวดเร็ว (แบบคลาสสิกคือ "ผลกระทบของอัลเลส์" และ "แรงกดดันต่อเชื้อก่อโรค") ดังนั้น หลักการพื้นฐานในทางปฏิบัติคือ ในการสำรวจภาคสนามในระยะแรก (ไม่ว่าจะเป็นไวรัสค้างคาว ไข้หวัดนก หรือพืชอาศัยใหม่ของเชื้อก่อโรคพืช) การจัดลำดับความสำคัญของการประเมินความชุกและการแพร่กระจายอย่างรวดเร็วในประชากรผู้รับเชื้อจึงเป็นประโยชน์ และไม่ควรพึ่งพาคุณสมบัติของไวรัสและแหล่งกักเก็บ "ตัวให้" เพียงอย่างเดียว

จะไปที่ไหนต่อไป: สามทิศทางสำหรับการวิจัยและการปฏิบัติ

• จัดทำมาตรวัดเบื้องต้น กำหนดมาตรฐานการวัดความชุกและอัตราการแพร่ระบาดอย่างรวดเร็ว (จากร่องรอย เอ็กโซเมตาบอไลต์ กับดัก PCR/ไอโซโทป) ทันทีหลังจากสัญญาณการแพร่ระบาดครั้งแรก และทดสอบค่าการทำนายในระบบป่า
• ตัวบ่งชี้การติดต่อ บูรณาการข้อมูลเกี่ยวกับความถี่และโครงสร้างของการติดต่อในประชากรผู้รับใหม่ (ความหนาแน่น การผสมพันธุ์ การย้ายถิ่น) เข้ากับการประเมินเชิงกลไก ซึ่งเป็นขั้นตอนต่อไปที่ก้าวข้ามการวัดแบบ "จุลภาค"
• แปลเป็นภาษาโรคติดต่อจากสัตว์สู่คน โปรโตคอลนำร่องสำหรับการดักจับและคัดกรอง "สัญญาณเริ่มต้น" ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม/นกในจุดที่ทราบแหล่งแพร่ระบาดของโรค ตามด้วยการตรวจสอบภายหลังว่าเชื้อก่อโรคได้แพร่กระจายแล้วหรือไม่

สรุปสั้นๆ สิ่งสำคัญ

• อาการ "กว้าง" ในระยะเริ่มแรกมีความสำคัญมากกว่าอาการ "ลึก": อัตราการแพร่ระบาดที่สูงและการแพร่เชื้อไวรัสทันทีหลังจากการติดเชื้อเป็นตัวทำนายการคงอยู่ของประชากรได้ดีกว่าความรุนแรงของการติดเชื้อในผู้ติดเชื้อแต่ละราย
• แบบจำลองเชิงกลไกอธิบายความแปรผันของผลลัพธ์ได้ประมาณ 38% โดยใช้ข้อมูลเบื้องต้นเพียงอย่างเดียว โดยบวกกับความชุก/ความรุนแรงและผลกระทบแบบสุ่มเข้าไปด้วย จะได้ประมาณ 66%
• การปฏิบัติในการติดตาม: บันทึก “ใครติดเชื้อ” และ “ใครติดเชื้อจริง” ให้ได้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ วิธีนี้จะช่วยให้เข้าใจได้อย่างรวดเร็วว่าควรจัดสรรทรัพยากรไปที่ใด เพื่อไม่ให้พลาดความเสี่ยงที่แท้จริง

แหล่งที่มาของงานวิจัย: Clara L. Shaw, David A. Kennedy ลักษณะทางระบาดวิทยาเบื้องต้นอธิบายโอกาสที่ไวรัสจะคงอยู่ต่อไปในระดับประชากรหลังจากเหตุการณ์การแพร่ระบาด PLOS Biology, 21 สิงหาคม 2025. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003315