ระบบอนุภาคนาโนใหม่ใช้คลื่นอัลตราซาวนด์เพื่อการส่งยาที่แม่นยำ

การนำส่งยาแบบควบคุมตามสั่งนั้นฟังดูเหมือนความฝันมานานแล้ว นั่นคือการฉีดยาเข้าสู่กระแสเลือดและกระตุ้นยาให้ออกฤทธิ์ตรงจุดที่ต้องการ ทีมงานจากมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดและพันธมิตรได้สาธิตแพลตฟอร์มการทำงานที่แปลเป็นภาษาเภสัชกรรมที่เรียบง่ายและเข้าใจง่าย นั่นคือ ไลโปโซมที่กระตุ้นด้วยคลื่นเสียง (AAL) โดยมีซูโครสผสมอยู่ในแกนกลาง สารเพิ่มปริมาณที่ปลอดภัยและใช้กันอย่างแพร่หลายในยานี้จะเปลี่ยนคุณสมบัติทางเสียงของ "การเติม" น้ำในไลโปโซม และอัลตราซาวนด์แบบพัลส์ความเข้มต่ำจะทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ "หายใจ" ชั่วครู่ ปล่อยยาออกมาโดยไม่ทำให้เนื้อเยื่อร้อน ในหนูทดลอง คีตามีนถูก "กระตุ้น" ในบริเวณเฉพาะของสมองและยาชาเฉพาะที่ใกล้เส้นประสาทไซแอติก ทำให้ยาออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่ถูกต้อง โดยไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่จำเป็น

ความเป็นมาของการศึกษา

เภสัชวิทยาแบบกำหนดเป้าหมายติดขัดอยู่กับปัญหาหลักสองประการมายาวนาน นั่นคือ ควรนำส่งยาไปที่ใด และควรออกฤทธิ์เมื่อใด ในสมอง อุปสรรคนี้ถูกขัดขวางโดยตัวกั้นเลือดสมองที่เส้นประสาทส่วนปลาย ซึ่งมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงของระบบจากยาชาเฉพาะที่ และการแพร่กระจายของยาที่ปิดกั้นไปทั่วเนื้อเยื่อ เราต้องการเครื่องมือที่ช่วยให้สามารถให้ยาผ่านทางหลอดเลือดดำตามปกติ และออกฤทธิ์ได้ทีละจุด โดยฉีดเข้าบริเวณคอร์เทกซ์ที่ต้องการ หรือรอบลำต้นประสาทเฉพาะจุดเพียงไม่กี่มิลลิเมตร และเฉพาะในช่วงเวลาของกระบวนการเท่านั้น

ได้มีการทดลองใช้ "การควบคุมระยะไกล" ทางกายภาพสำหรับยาแล้ว: แสง (การกระตุ้นด้วยแสง) ถูกจำกัดด้วยความลึกของการแทรกซึมและการกระเจิง; ตัวพาแม่เหล็กและไวต่อความร้อนต้องใช้อุปกรณ์เฉพาะและบ่อยครั้งที่การให้ความร้อนแก่เนื้อเยื่อ ซึ่งทำให้คลินิกมีความซับซ้อน; ฟองอากาศขนาดเล็กที่มีคลื่นอัลตราซาวนด์แบบโฟกัสสามารถเปิด BBB ได้ แต่สิ่งนี้จะมาพร้อมกับการเกิดโพรงอากาศและความเสียหายระดับจุลภาค ซึ่งยากต่อการกำหนดปริมาณยาและทำให้ได้มาตรฐานอย่างปลอดภัย ในทางกลับกัน ไลโปโซมแบบคลาสสิกคือไลโปโซมที่เข้ากันได้กับเทคโนโลยีเภสัชกรรมและทนต่อยาได้ดี แต่เสถียรเกินกว่าที่จะส่ง "แรงกระตุ้นปริมาณยาตามคำสั่ง" โดยไม่ต้องอาศัยการกระตุ้นด้วยความร้อนหรือสารเคมีแบบหยาบ

ด้วยเหตุนี้ การกระตุ้นด้วยคลื่นเสียงจึงได้รับความสนใจโดยไม่ใช้ความร้อนและการเกิดโพรงอากาศ คลื่นอัลตราซาวนด์แบบพัลส์ความเข้มต่ำสามารถแทรกซึมได้ลึก ถูกนำมาใช้ในทางการแพทย์มานานแล้ว (เช่น การปรับคลื่นประสาท กายภาพบำบัด) จึงมีความเข้มข้นและปรับขนาดได้ หากสร้างตัวพาเพื่อให้คลื่นเสียงสั้นๆ ช่วยเพิ่มการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ชั่วคราวและปลดปล่อยภาระบางส่วน ก็จะสามารถเข้าสู่โหมด "การปลดปล่อยยา" หรือการปล่อยยาแบบควบคุมได้ โดยไม่ต้องอาศัยความเครียดจากความร้อนและการแตกของผนังหลอดเลือด สาระสำคัญที่สำคัญคือองค์ประกอบของ "แกน" ของอนุภาค ซึ่งคุณสมบัติทางเสียงและการตอบสนองต่อคลื่นอัลตราซาวนด์ขึ้นอยู่กับองค์ประกอบดังกล่าว

และสุดท้ายคือ “ตัวกรองการแปล”: แม้แต่ฟิสิกส์อันชาญฉลาดก็แทบไม่มีประโยชน์หากแพลตฟอร์มต้องพึ่งพาวัสดุแปลกใหม่ สำหรับคลินิก สิ่งสำคัญคือตัวพาต้องประกอบจากส่วนประกอบของ GRAS ทนทานต่อการขนส่งที่เย็นจัด เข้ากันได้กับมาตรฐานการผลิตจำนวนมากและคุณภาพ และโหมดอัลตราซาวนด์ต้องเข้ากันได้กับอุปกรณ์การแพทย์ทั่วไป ดังนั้น ความสนใจจึงเปลี่ยนไปที่ตัวพาลิพิดแบบ “อัจฉริยะ” ที่ผ่านการพิสูจน์แล้ว ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในสภาพแวดล้อมภายใน (เช่น จากสารเพิ่มปริมาณที่ปลอดภัย) จะทำให้ไลโปโซมกลายเป็นปุ่ม “เปิด” สำหรับอัลตราซาวนด์ ซึ่งมีศักยภาพในการประยุกต์ใช้ตั้งแต่การให้ยาสลบแบบเจาะจงไปจนถึงการกำหนดเป้าหมายทางเภสัชวิทยาประสาทวิทยา

วิธีการทำงาน

• บัฟเฟอร์ที่มีซูโครส 5% จะถูกเทลงในไลโปโซม ซึ่งจะเพิ่มความต้านทานเสียงและสร้างการไล่ระดับออสโมซิส ซึ่งจะเร่งการปล่อยโมเลกุลเมื่อสัมผัสกับอัลตราซาวนด์
• ใช้คลื่นอัลตราซาวนด์แบบโฟกัส (ประมาณ 250 kHz, รอบการทำงาน 25%, PRF 5 Hz; ความดันลบสูงสุดในเนื้อเยื่อ ~0.9-1.7 MPa) กับบริเวณเป้าหมาย และไลโปโซมจะ “เปิด” – ปลดยาออก
• รายละเอียดที่สำคัญ: ไม่จำเป็นต้องให้ความร้อน (ที่อุณหภูมิ 37°C ผลจะยิ่งสูงขึ้น แต่ก็ยังคงใช้ได้ที่อุณหภูมิห้อง) และแนวทาง "น้ำตาล" เองก็ใช้สารเสริม GRAS และกระบวนการผลิตไลโปโซมมาตรฐาน

สิ่งที่แสดงไว้จริงๆ

• ในหลอดทดลอง: แพลตฟอร์มทำงานกับยาสี่ชนิดพร้อมกัน:
  • เคตามีน (ยาสลบ/ยาแก้ซึมเศร้า);
  • โรพิวกาอีน, บูพิวกาอีน, ลิโดเคน (ยาชาเฉพาะที่)
    การเติมซูโครส 5-10% ลงไปจะทำให้การสลายด้วยคลื่นเสียงมาตรฐานมีประสิทธิผลประมาณ 40-60% ต่อนาที 10% จะให้ประสิทธิภาพมากกว่า แต่ความเสถียรน้อยกว่า ดังนั้น 5% จึงเหมาะสมที่สุด
• ในสมอง (CNS): หลังจากการให้ยา SonoKet (ketamine ใน AAL) ทางหลอดเลือดดำ การอัลตราซาวนด์ไปยัง mPFC หรือคอร์เทกซ์หลังม้าม ทำให้ระดับยาที่ตำแหน่งเป้าหมายเพิ่มขึ้น เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมฝั่งตรงข้าม/กลุ่มควบคุมหลอก และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางไฟฟ้าวิทยาโดยไม่ทำลายเนื้อเยื่อ ไม่พบช่องเปิดของ BBB หรือหลักฐานการบาดเจ็บจากโพรงอากาศ
• ในเส้นประสาทส่วนปลาย (PNS): การกำหนดสูตร SonoRopi (ropivacaine ใน AAL) ที่มีการฉายรังสีจากภายนอกบริเวณเส้นประสาทเซียติกทำให้เกิดการปิดกั้นในบริเวณที่ได้รับการรักษา โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงคลื่นไฟฟ้าหัวใจ และไม่มีความเสียหายทางเนื้อเยื่อวิทยา

ตัวเลขที่ต้องจำ

• พารามิเตอร์อัลตราซาวนด์: 250 kHz, หน้าที่ 25%, PRF 5 Hz; ในสมอง ~0.9-1.1 MPa, การทดสอบในหลอดทดลองสูงสุด 1.7 MPa; "หน้าต่าง" การรับแสง - 60-150 วินาที
• ความเสถียร: ที่อุณหภูมิ 4°C AAL ยังคงขนาด/การกระจายตัวหลายตำแหน่งเป็นเวลาอย่างน้อย 90 วัน (DLS ~166-168 นาโนเมตร, PDI 0.06-0.07)
• ฟิสิกส์หลัก: แรง "เปิด" จะเป็นเส้นตรงกับอิมพีแดนซ์อะคูสติกของสภาพแวดล้อมภายใน (ความสัมพันธ์ r² ≈ 0.97 สำหรับบัฟเฟอร์ NaCl/กลูโคส/ซูโครสที่มีออสโมลาร์เท่ากัน)

ตัวนี้ดีกว่าตัวพาแบบ “อัลตราโซนิก” รุ่นก่อนๆ ยังไงครับ?

• ปราศจาก PFC และฟองก๊าซ: ความเสี่ยงต่อการเกิดโพรงอากาศและความไม่เสถียรลดลง
• โดยไม่ต้องให้ความร้อนเนื้อเยื่อ: ไม่จำเป็นต้องมีสภาวะอุณหภูมิที่ "สูง" หรือต้องมีเครื่องประดับสำหรับอุปกรณ์
• เส้นทางหลอดเลือดดำ มาตรฐานเภสัช ขนาด ~165 นาโนเมตร ส่วนประกอบของไขมันที่คุ้นเคยและซูโครสเป็นกุญแจสำคัญต่อความไวต่อเสียง

ทำไมคลินิกถึงต้องการสิ่งนี้?

• ประสาทจิตเวชศาสตร์: โมเลกุลคล้ายเคตามีนมีประสิทธิภาพแต่มีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก การกำหนดเป้าหมายไปที่ mPFC/บริเวณอื่นๆ ในทางทฤษฎีจะทำให้เกิดผลที่น้อยกว่า เช่น การแยกตัว/การสงบประสาท/การซิมพาโทมิเมติก
• บรรเทาอาการปวดและยาชาเฉพาะที่: การบล็อกเส้นประสาทที่ควบคุมด้วยคลื่นเสียงมี "ผลสูง ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายต่ำ" ซึ่งมีแนวโน้มลดความเป็นพิษต่อหัวใจและระบบประสาทส่วนกลาง
• แพลตฟอร์ม ไม่ใช่แบบครั้งเดียว: แนวทางนี้สามารถถ่ายโอนไปยังไลโปโซม/ตัวพา "นิวเคลียร์ของเหลว" โพลิเมอร์อื่นๆ และอาจถ่ายโอนไปยังยาต่างๆ ได้หลายชนิด

แล้วเรื่องความปลอดภัยและเภสัชจลนศาสตร์ล่ะ?

• ในหนู เนื้อเยื่อของสมอง/ปลายสมองไม่มีความเสียหาย ในการทดลองที่มีพารามิเตอร์ "ไม่ดี" พบว่ามีเลือดออกเล็กน้อย แต่ไม่ได้อยู่ในโหมดการทำงาน
• ในเลือด พบว่ามีเมตาบอไลต์มากขึ้นและยาที่ไม่ได้รับการเผาผลาญน้อยลงในอวัยวะเนื้อปอดที่มี AAL ซึ่งสอดคล้องกับการดูดซึม/การเผาผลาญของอนุภาคโดยตับเมื่อเริ่มต้น และการปล่อยไปยังเป้าหมายในระหว่างการใช้คลื่นเสียงความถี่สูง

“ช้อนแห่งความคลางแคลงใจ” อยู่ที่ไหน?

• นี่คือการศึกษาก่อนทางคลินิกในสัตว์ฟันแทะ จลนพลศาสตร์การดูดซึมของตับและ 'การรั่วไหล' พื้นฐานโดยไม่ต้องใช้คลื่นอัลตราซาวนด์จำเป็นต้องมีการปรับให้เหมาะสม
• การเปลี่ยนไปใช้มนุษย์จะทำให้รายละเอียดการเผาผลาญง่ายขึ้น (การไหลเวียนเลือดไปที่ตับน้อยลง) แต่การยืนยันความปลอดภัย/ปริมาณรังสียังคงจำเป็น
• การเลือกโหมดอัลตราโซนิกและสารเพิ่มปริมาณ (ที่เปลี่ยนแปลงเสียงได้รุนแรงมากขึ้นแต่ไม่ทำลายเสถียรภาพ) เป็นภารกิจของงานชุดถัดไป

บทสรุป

"การเติมน้ำตาล" ในไลโปโซมเปลี่ยนอัลตราซาวนด์ให้กลายเป็นปุ่ม "เปิด" สำหรับยา แทนที่จะเป็น "ค้อนขนาดใหญ่" ธรรมดาๆ ด้วยเหตุนี้ ยาจึงสามารถเปิดใช้งานได้เฉพาะที่ ในบริเวณมิลลิเมตรของสมองหรือตามแนวเส้นประสาท และปิดการทำงานในส่วนอื่นๆ ของร่างกาย นี่ไม่ใช่เวทมนตร์ แต่เป็นวิศวกรรมเสียงและออสโมติก และเมื่อพิจารณาจากผลลัพธ์แล้ว ถือว่าเกือบจะกลายเป็นเครื่องมือประจำของเภสัชวิทยาแบบเจาะจงเป้าหมายไปแล้ว

ที่มา: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan และคณะ ไลโปโซมที่กระตุ้นด้วยเสียงได้ในฐานะนาโนเทคโนโลยีเชิงแปลสำหรับการนำส่งยาแบบเจาะจงตำแหน่งและการปรับเปลี่ยนระบบประสาทแบบไม่รุกรานNature Nanotechnology (เผยแพร่เมื่อ 18 สิงหาคม 2568 เข้าถึงแบบเปิด) DOI: 10.1038 /s41565-025-01990-5