ภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย RNA: เครื่องมือสากลในการต่อต้านมะเร็งและโรคภูมิต้านตนเอง

นักวิทยาศาสตร์ M. Savguira และเพื่อนร่วมงานจากศูนย์ชั้นนำหลายแห่งสรุปไว้ในบทวิจารณ์เรื่องTrends in Molecular Medicine advances in RNA immunotherapy ซึ่งเป็นแนวทางที่ผสมผสานความยืดหยุ่นของเทคโนโลยี mRNA และพลังของการปรับภูมิคุ้มกันเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งและโรคภูมิต้านตนเอง

RNA immunotherapy คืออะไร?

โมเลกุล mRNA เชิงเส้นเหล่านี้มีพื้นฐานมาจากโมเลกุล mRNA ที่เข้ารหัสแอนติเจนของเนื้องอกหรือออโตแอนติเจนเอง หรือปัจจัยปรับภูมิคุ้มกัน (ไซโตไคน์ สารยับยั้งจุดตรวจ) mRNA ต่างจากเวกเตอร์ดีเอ็นเอตรงที่ mRNA จะไม่แทรกซึมเข้าไปในจีโนม แต่จะถูกแปลและย่อยสลายอย่างรวดเร็ว ซึ่งเพิ่มความปลอดภัย

พื้นที่สำคัญของการประยุกต์ใช้

1. วัคซีนป้องกันมะเร็งที่ใช้ MRNA

   • แพลตฟอร์มส่วนบุคคลที่รวมนีโอแอนติเจนของเนื้องอกเฉพาะบุคคลสำหรับผู้ป่วยได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพสูงในการทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นสำหรับมะเร็งผิวหนังและมะเร็งปอดแล้ว

2. ไซโตไคน์ที่เข้ารหัสด้วย MRNA และตัวรับไคเมอริก (เซลล์ T CAR-mRNA)

   • การแปล IL-12 หรือ IL-2 โดยตรงสู่ไมโครเอนไวรอนเมนต์ของเนื้องอกจะช่วยเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันในบริเวณนั้นโดยไม่เกิดพิษต่อระบบ

   • เซลล์ CAR-T ที่ได้รับการตั้งโปรแกรมด้วย mRNA สามารถ "เปลี่ยนสาย" เพื่อวัตถุประสงค์อื่นได้โดยไม่ต้องดัดแปลงพันธุกรรมในระยะยาว

3. การบำบัดโรคภูมิคุ้มกันและการอักเสบ

   • วัคซีน MRNA ที่เข้ารหัสออโตแอนติเจนรุ่นที่ทนทานได้สามารถทำให้ระบบภูมิคุ้มกันกลับสู่สภาวะที่ทนทานต่อตนเองได้ในโรคเบาหวานประเภท 1 และโรคเส้นโลหิตแข็ง

ความสำเร็จทางเทคนิค

• นิวคลีโอไซด์ที่ได้รับการปรับให้เหมาะสม (ซูโดยูริดีน, อะซิทิล-5-เมทิลไซติดีน) ช่วยเพิ่มเสถียรภาพของ mRNA และลดการตอบสนองต่อการอักเสบในระยะเริ่มต้นหลังจากได้รับยา
• อนุภาคนาโนลิพิด (LNP) ที่มีองค์ประกอบและโปรไฟล์ประจุใหม่ช่วยให้สามารถส่งมอบ mRNA ไปยังเซลล์เดนไดรต์หรือเนื้อเยื่อเป้าหมายได้อย่างตรงเป้าหมาย
• ค็อกเทล mRNA หลายส่วนประกอบ: การรวมกันของแอนติเจน สารเสริม และสารปรับภูมิคุ้มกันช่วยให้ปรับแต่งประเภทและความเข้มข้นของการตอบสนองได้อย่างละเอียด

ประโยชน์และความท้าทาย

• ความคล่องตัวและความสามารถในการปรับขนาด: แพลตฟอร์มสามารถปรับให้เข้ากับเป้าหมายใหม่ๆ และปรับขนาดการผลิตได้อย่างง่ายดาย
• ความปลอดภัย: การขาดการรวมเข้ากับจีโนมและการสลายตัวอย่างรวดเร็วของ mRNA ช่วยลดความเสี่ยงของการกลายพันธุ์ในระยะยาว
• ความท้าทาย:
  • การเพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มเติมในการส่งมอบให้กับเนื้องอก "เย็น" ที่มีการแทรกซึมของภูมิคุ้มกันต่ำ
  • การจัดการอาการอักเสบในบริเวณและทั่วร่างกายเพื่อลดผลข้างเคียงให้น้อยที่สุด
  • การคัดเลือกนีโอแอนติเจนและปริมาณยาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับภาวะภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

“การบำบัดด้วยอาร์เอ็นเอภูมิคุ้มกันบำบัดผสานรวมสิ่งที่ดีที่สุดของทั้งสองโลกเข้าด้วยกัน นั่นคือความแม่นยำของการเข้ารหัสทางพันธุกรรมและพลังของการปรับภูมิคุ้มกัน นับเป็นแพลตฟอร์มสากลอย่างแท้จริงสำหรับอนาคตของการแพทย์” เอ็ม. ซาวกีรา สรุป

โอกาส

• การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ของวัคซีน mRNA เฉพาะบุคคลสำหรับมะเร็งผิวหนังและมะเร็งปอดจะเริ่มในปี 2569
• การเกิดขึ้นของแพลตฟอร์ม LNP “สากล” ที่สามารถส่งมอบสูตร RNA ต่างๆ โดยใช้สูตรการผลิตเดียว
• การขยายข้อบ่งชี้เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันตนเอง: การศึกษาที่กำลังจะเกิดขึ้นจะทดสอบประสิทธิภาพของโมเดล mRNA ของการยอมรับในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคลำไส้อักเสบ

ผู้เขียนเน้นย้ำประเด็นสำคัญสี่ประการ:

1. ความยืดหยุ่นและความสามารถในการปรับตัวของแพลตฟอร์ม
   “แนวทาง mRNA ช่วยให้สามารถปรับโครงสร้างการบำบัดออนโคยีนหรือออโตแอนติเจนใหม่ได้อย่างรวดเร็ว ซึ่งถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการแพทย์เฉพาะบุคคล” M. Savguira กล่าว

2. การรักษาสมดุลระหว่างประสิทธิภาพและความปลอดภัย
   “นิวคลีโอไซด์ที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมและการส่งมอบ LNP สมัยใหม่ทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพโดยไม่ต้องมีการแสดงออกของโปรตีนแปลกปลอมเป็นเวลานานและไม่ต้องเสี่ยงต่อการผสานเข้าไปในจีโนม” ศาสตราจารย์ K. Shen ผู้เขียนร่วมกล่าวเสริม

3. การทำงานร่วมกันกับวิธีการที่มีอยู่
   “วัคซีน RNA และเซลล์ T CAR-mRNA สามารถใช้ร่วมกับสารยับยั้งจุดตรวจหรือเคมีบำบัดเพื่อให้ได้ผลสูงสุด” ดร. เอ. โรบินสันเน้นย้ำ

4. ความจำเป็นในการวิจัยเพิ่มเติม
   “เราจำเป็นต้องเข้าใจถึงวิธีการกำหนดปริมาณและควบคุมการแสดงออกของ mRNA ในบริเวณนั้นอย่างเหมาะสมเพื่อหลีกเลี่ยงการอักเสบและปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่มากเกินไป” ดร. L. Gonzalez สรุป

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วย RNA เปิดศักราชใหม่แห่งการรักษาที่แม่นยำซึ่งสามารถปรับให้เข้ากับพยาธิสภาพใดๆ ของระบบภูมิคุ้มกันได้ ตั้งแต่โรคมะเร็งที่รุนแรงไปจนถึงโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่ซับซ้อน