ภาวะขาดลิเธียมและการเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์: สิ่งที่พบและเหตุใดจึงสำคัญ

ในสมองของหนู การขาดลิเธียมในตัวเอง (ไม่ใช่ลิเธียมในยาเม็ด แต่เป็นลิเธียมที่ไหลเวียนในร่างกายในปริมาณเล็กน้อย) เป็นตัวเร่งให้เกิดอาการสำคัญของโรคอัลไซเมอร์ ได้แก่ อะไมลอยด์และฟอสโฟ-เทาเพิ่มขึ้น ไมโครเกลียและแอสโตรไซต์อักเสบ การสูญเสียไซแนปส์ แอกซอน และไมอีลิน รวมถึงการสูญเสียความทรงจำ การแทนที่ “เอนโดลิเธียม” นี้ด้วยลิเธียมออโรเทตรูปแบบพิเศษในปริมาณเล็กน้อย สามารถป้องกันและแม้กระทั่งย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้ บางส่วนในแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์และในหนูสูงอายุที่มีสุขภาพดี ในทางกลไก ผลกระทบส่วนหนึ่งเกิดขึ้นจากการยับยั้งเอนไซม์ไคเนส GSK3β ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคมานาน การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารNature

นักวิทยาศาสตร์ทำอะไรกันแน่?

• หนูได้รับลิเธียมในอาหารจนทำให้ระดับลิเธียมในเปลือกสมองลดลงประมาณ 50% ส่งผลให้กระบวนการคล้ายอัลไซเมอร์ในหนูเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ได้แก่ คราบอะไมลอยด์ ฟอสโฟ-เทา การอักเสบของระบบประสาท การสูญเสียไซแนปส์/ไมอีลิน และประสิทธิภาพทางสติปัญญาลดลง ผลกระทบเหล่านี้บางส่วนเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น GSK3β
• พวกเขาทำการตรวจลำดับ RNA ของนิวเคลียสเดี่ยว (โดยพื้นฐานแล้ว พวกเขา "สแกน" กิจกรรมของยีนตามประเภทเซลล์สมอง) และพบว่าภาวะขาดลิเธียม การเปลี่ยนแปลงทางทรานสคริปโตมิกส์ในประชากรเซลล์จำนวนมากทับซ้อนกับการเปลี่ยนแปลงในโรคอัลไซเมอร์
• พวกเขาได้ทดลองใช้ลิเธียมโอโรเตต (LiO) ซึ่งเป็นเกลือลิเธียมอินทรีย์ที่มีโอกาสเกาะติดกับอะไมลอยด์น้อยกว่าลิเธียมคาร์บอเนต (LiC) มาตรฐาน ลิเธียมโอโรเตตในปริมาณต่ำที่รักษาระดับลิเธียมให้อยู่ในระดับ "ธรรมชาติ" สามารถป้องกันและ/หรือย้อนกลับพยาธิสภาพและการสูญเสียความทรงจำในหนูอัลไซเมอร์ และลดการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับอายุในหนูปกติ

ทำไมต้อง "orostat" จริงๆ?

มีแนวคิดเก่าแก่อยู่ว่า ลิเธียมช่วยบรรเทาอาการเสื่อมของระบบประสาท (และยังเป็นยาจิตเวชอีกด้วย) ในทางปฏิบัติ ลิเธียมคาร์บอเนตที่ใช้ในทางคลินิกมักพบปัญหาสองประการ:

1. ความเป็นพิษเมื่อได้รับยาในขนาดทางเภสัชวิทยา (ไต ต่อมไทรอยด์)
2. ในสมองที่มีอะไมลอยด์ ลิเธียมจากคาร์บอเนตดูเหมือนจะถูกกักไว้ในคราบพลัคและไม่สามารถเข้าถึงเนื้อเยื่อส่วนที่เหลือได้

ผู้เขียนแสดงให้เห็นความแตกต่างทางฟิสิกเคมี: เกลืออินทรีย์ (รวมถึง LiO) มีค่าการนำไฟฟ้า/การแตกตัวเป็นไอออนต่ำกว่าและจับกับ Aβ-โอลิโกเมอร์ได้น้อยกว่า จึงมีโอกาสน้อยที่จะ "ติด" ในคราบพลัค → มีลิเธียมมากกว่าในเนื้อเยื่อที่ไม่ได้รับผลกระทบ จากการทำแผนที่ไมโครโพรบในหนู พบว่า LiO มีอัตราส่วน "คราบพลัค/ไม่มีคราบพลัค" ต่ำกว่า และมีระดับลิเธียมสูงกว่าในเศษส่วนที่แข็งแรงของฮิปโปแคมปัสเมื่อเทียบกับ LiC

อะไรที่ได้รับการปรับปรุงในหนูจริงๆ?

• อะไมลอยด์และฟอสโฟ-ทาวน้อยลง มีโปรตีนโพสต์ซินแนปส์ PSD-95 มากขึ้น
• ไมอีลินที่ดีขึ้นและมีโอลิโกเดนโดรไซต์มากขึ้นในคอร์ปัส คัลโลซัม
• ไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ที่ถูกกระตุ้นน้อยลง (Iba1, GFAP) มีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบลดลง (IL-6, IL-1β)
• ไมโครเกลียมีบทบาทมากขึ้นในการจับและใช้ประโยชน์จาก Aβ (ทั้งในร่างกายในหนูแก่และในการทดลองที่ใช้เซลล์)
• ความทรงจำได้รับการฟื้นคืนแม้ว่าจะเริ่มการรักษาด้วย LiO ในระยะท้ายของพยาธิวิทยาอะไมลอยด์ (การทดสอบเขาวงกตน้ำ Morris) โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมทั่วไป/ความวิตกกังวล

ในระดับโมเลกุล LiO ลดกิจกรรมของ GSK3β (รวมถึงรูปแบบที่ใช้งานฟอสโฟรีเลต) และเพิ่ม β-catenin ในนิวเคลียส ซึ่งคาดว่าจะเป็นเครื่องหมายของการยับยั้งเส้นทางที่ลิเธียมอาจส่งผลต่อ tau และความยืดหยุ่น

เรื่องนี้มันเกี่ยวข้องกับคนยังไง?

• งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าภาวะธำรงดุลของลิเธียมไม่ใช่เรื่องเล็กน้อย การหยุดชะงักของลิ เธียม อาจเป็นจุดเชื่อมโยงระยะเริ่มต้นของการเกิดโรคอัลไซเมอร์ (อย่างน้อยก็ในแบบจำลอง) การบำบัดด้วย "ไมโครโดส" ทดแทนด้วยเกลือที่เลี่ยงอะไมลอยด์ดูเหมือนจะเป็นวิธีการป้องกันหรือการรักษาที่มีแนวโน้มดี - อีกครั้ง: ในแบบจำลอง
• สำคัญ: เรื่องนี้ไม่เกี่ยวกับ "การดื่มอาหารเสริมลิเธียม" ระดับลิเธียมต่ำเทียบเท่ากับลิเธียมธรรมชาติที่ได้ผลในหนู ความปลอดภัย/ประสิทธิภาพในมนุษย์ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ คาร์บอเนตคลาสสิกที่ความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษามีปริมาณและความเสี่ยงที่แตกต่างกัน (ต่อไตและต่อมไทรอยด์) และโอโรเทตเป็นเกลือที่แตกต่างกัน และยังไม่มีการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับจลนพลศาสตร์/ความปลอดภัยในการใช้ในระยะยาวในกลุ่มผู้สูงอายุ

ข้อจำกัดและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

• นี่คือการศึกษาในหนู + การจัดลำดับนิวเคลียสของหนู จำเป็นต้องมีการยืนยันผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันในมนุษย์
• ผู้เขียนได้เลือกขนาดยาและสูตรการรักษาอย่างรอบคอบ ไม่สามารถส่งต่อไปยังคลินิกได้ "ตามสภาพ" จำเป็นต้องมีการติดตามความปลอดภัยอย่างเข้มงวดในระยะที่ 1-3 (อิเล็กโทรไลต์ ไต ต่อมไทรอยด์) และไบโอมาร์กเกอร์ของการกระจายลิเธียมในสมอง
• คำถามที่น่าสนใจสำหรับอนาคต:
  • เป็นไปได้ไหมที่จะตรวจ "ลิเธียมในสมอง" แบบไม่รุกราน?
  • แนวทางดังกล่าวได้ผลกับความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อยแล้วหรือยัง?
  • มันช่วยในเรื่องภาวะ "อะไมลอยด์" อื่นๆ หรือการเปลี่ยนแปลงของไมโครเกลียหลังเกิดการบาดเจ็บหรือไม่?
  • มีปัจจัยทางพันธุกรรม/การเผาผลาญที่มีอิทธิพลต่อภาวะสมดุลของลิเธียมหรือไม่?

บทสรุป

งานวิจัยนี้ค่อยๆ ผลักดันแนวคิดที่ว่า ไม่เพียงแต่อะไมลอยด์และเทาเท่านั้น แต่การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในองค์ประกอบธาตุในสมอง (ลิเธียม!) ก็สามารถเปลี่ยนแปลงวิถีของโรคได้อย่างมีนัยสำคัญ และหากสามารถฟื้นฟูลิเธียมพื้นหลังที่ "ถูกต้อง" ได้อย่างมีสติและปลอดภัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้เกลือที่ไม่เกาะติดกับคราบพลัค สิ่งนี้อาจกลายเป็นแนวทางใหม่ในการป้องกันและรักษาโรคอัลไซเมอร์ สำหรับตอนนี้ นี่เป็นเรื่องราวที่สวยงามและได้รับการพิสูจน์แล้วเกี่ยวกับสัตว์ แต่ทรงพลังพอที่จะส่งต่อไปยังมนุษย์ได้