โอเมก้าและอัลไซเมอร์: ผู้หญิงที่เป็นโรคสมองเสื่อมจะมีไขมันไม่อิ่มตัวในเลือดน้อยลง - นี่อาจหมายความว่าอย่างไร

การศึกษาโดยทีมวิจัยจากคิงส์คอลเลจลอนดอนและมหาวิทยาลัยควีนแมรีแห่งลอนดอน ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารAlzheimer's & Dementia: ในกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ 841 คน (โรคอัลไซเมอร์ ความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย และกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี) ได้ดำเนินการตรวจวิเคราะห์ไขมันในพลาสมาอย่างละเอียด และพบความแตกต่างทางเพศอย่างมีนัยสำคัญ ในผู้หญิงที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ ระดับไขมันไม่อิ่มตัว (รวมถึงโมเลกุลที่มีกรดไขมันโอเมก้า) ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และไขมันอิ่มตัวสูงกว่าในผู้หญิงที่มีสุขภาพดี ซึ่งไม่เป็นเช่นนั้นในผู้ชาย ผู้เขียนเน้นย้ำว่าเรื่องนี้ไม่ได้เกี่ยวกับไขมัน "ดี" และ "ไม่ดี" ในชีวิตประจำวัน แต่เป็นเกี่ยวกับชีวเคมีละเอียดของเยื่อหุ้มเซลล์และการลำเลียงไขมัน ซึ่งอาจสัมพันธ์กับความเสี่ยงและการดำเนินโรคที่แตกต่างกันในผู้หญิงและผู้ชาย

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคอัลไซเมอร์ส่งผลกระทบต่อผู้หญิงอย่างไม่สมส่วน โดยประมาณสองในสามของผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อมเป็นผู้หญิง อย่างไรก็ตาม งานวิจัยและการทดลองทางคลินิกมักประเมินลักษณะความเสี่ยงและอาการของโรค "เพศหญิง" ต่ำเกินไป แม้ว่าข้อมูลจะบ่งชี้ถึงความแตกต่างไม่เพียงแต่ในด้านความชุกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงลักษณะทางคลินิก อัตราการเสื่อม และระยะเวลาของการวินิจฉัยด้วย ปัจจุบัน เป็นที่ทราบกันดีว่า นอกจากอายุแล้ว ความแตกต่างยังได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางชีวภาพ (เช่น สถานะของฮอร์โมน การเผาผลาญไขมัน พันธุกรรม) รวมถึงปัจจัยทางสังคมและพฤติกรรม ดังนั้นจึงต้องพิจารณาเพศสภาพในการออกแบบการศึกษาและโครงการป้องกัน

ลิพิดเป็นกุญแจสำคัญต่อระบบประสาทชีววิทยาของโรคอัลไซเมอร์ เยื่อหุ้มเซลล์ประสาทและไซแนปส์ ไมอีลิน รีเซพเตอร์แพ และการทำงานของไมโครเกลียขึ้นอยู่กับองค์ประกอบที่แม่นยำของฟอสโฟลิพิด สฟิงโกลิพิด และคอเลสเตอรอล ความผิดปกติของลิพิดเหล่านี้มาพร้อมกับความชราภาพและการเสื่อมของระบบประสาท การศึกษาลิพิดมิกส์ในเนื้อเยื่อสมองและพลาสมาแสดงให้เห็น "การปรับโครงสร้างใหม่" ของภูมิประเทศลิพิดในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์มากขึ้นเรื่อยๆ และการเปลี่ยนแปลงเชิงกลในลิพิดแพสามารถรบกวนเส้นทางการส่งสัญญาณและการกำจัดโปรตีนที่ก่อโรค ด้วยเหตุนี้ ลิพิดมิกส์แบบระบบของเลือดจึงกลายเป็น "หน้าต่าง" ที่สะดวกสำหรับการเผาผลาญและการขนส่งลิพิดในสมอง ซึ่งรวมถึงการขนส่งกรดโดโคซาเฮกซาอีโนอิก (DHA) และโอเมก้า 3 อื่นๆ ซึ่งมีความสำคัญต่อความลื่นไหลของเยื่อหุ้มเซลล์และการทำงานของไซแนปส์

ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมประกอบด้วย APOE ε4 ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการขนส่งไขมันและการใช้ประโยชน์ของอะไมลอยด์ หลักฐานที่เพิ่มมากขึ้นบ่งชี้ว่าผลกระทบอาจแตกต่างกันในผู้หญิงและผู้ชาย ยกตัวอย่างเช่น ในกลุ่มประชากรตามยาว ความสัมพันธ์ระหว่าง ε4 กับการสะสมของโปรตีนเทาในผู้หญิงมีมากขึ้น แต่ก็มีการศึกษาที่ตั้งคำถามถึงความเป็นสากลของสถานการณ์เพศหญิงที่ "เร่ง" ขึ้น ซึ่งกำลังมีการศึกษาเพิ่มเติมอย่างต่อเนื่อง ข้อสรุปเพียงข้อเดียวคือ ความแตกต่างระหว่างเพศในกระบวนการเผาผลาญไขมัน การขนส่ง APOE และปฏิสัมพันธ์ระหว่างกันนั้นไม่ใช่รายละเอียดปลีกย่อย แต่เป็นปัจจัยควบคุมความเสี่ยงและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญ ซึ่งควรนำมาพิจารณาในการวิเคราะห์ล่วงหน้า

ในด้านการประยุกต์ใช้ ประเด็นเรื่องโภชนาการและโอเมก้า 3 ถือเป็นประเด็นสำคัญ DHA เป็นไขมันโครงสร้างของสมอง และภาวะก่อนและหลังหมดประจำเดือนมักมีการเปลี่ยนแปลงของสถานะไขมันควบคู่กันไป ในขณะเดียวกัน ผลของอาหารเสริมโอเมก้า 3 ในกลุ่มที่ไม่ได้เลือกสรรให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย ตั้งแต่ไม่มีผลใดๆ ไปจนถึงประโยชน์ปานกลางในกลุ่มย่อย ดังนั้น แนวโน้มจึงเปลี่ยนไปสู่การทดลองแบบเฉพาะบุคคล โดยการคัดเลือกตามเพศและลิพิโดมิกส์เบื้องต้น (ภาวะขาดลิพิโดมิกส์ที่ไม่อิ่มตัวสูง) ซึ่งมีความสมเหตุสมผลเมื่อเทียบกับข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับการลดลงของระดับลิพิโดมิกส์ โดยเฉพาะในผู้หญิงที่เป็นโรคหอบหืด วิธีการนี้ช่วยเพิ่มโอกาสในการเห็นผลในกรณีที่คาดการณ์ไว้ทางชีวภาพ และไม่ "ชะล้าง" ผลกระทบนั้นออกไปในกลุ่มตัวอย่างที่หลากหลาย

ทดสอบแล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

นักวิจัยได้เก็บตัวอย่างพลาสมาจากผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ที่ได้รับการยืนยัน ผู้ป่วย MCI และกลุ่มควบคุมที่มีภาวะทางปัญญาสมบูรณ์ แล้ววิเคราะห์ลิพิดแต่ละชนิดหลายร้อยชนิดด้วยเครื่องแมสสเปกโตรเมทรี (กลุ่มลิพิดที่ประกอบด้วยกลุ่มหลักหลายกลุ่ม ตั้งแต่ฟอสโฟลิพิดไปจนถึงสฟิงโกลิพิดและไตรอะซิลกลีเซอรอล) นอกจากการเปรียบเทียบโมเลกุลแต่ละชนิดแล้ว พวกเขายังใช้การวิเคราะห์เครือข่ายของ “โมดูล” ลิพิดและการทดสอบการไกล่เกลี่ย เพื่อประเมินว่าความสัมพันธ์ที่สังเกตพบนั้นสามารถอธิบายได้ด้วยการบายพาสผ่านคอเลสเตอรอล/LDL/apoB หรือไม่ ที่สำคัญ สัญญาณสำคัญที่จำเพาะในผู้หญิง (ภาวะขาดฟอสโฟลิพิดที่ไม่อิ่มตัวสูงและภาวะเกินในฟอสโฟลิพิดอิ่มตัว) ไม่ได้ถูกควบคุมโดยเครื่องหมายลิพิดแบบคลาสสิกของการขนส่งคอเลสเตอรอล

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• สตรีที่เป็นโรคหอบหืด: ↓ กลุ่มไขมันที่มีกรดไขมันไม่อิ่มตัวสูง (มักเป็นโอเมก้าที่คล้าย DHA/EPA) ↑ ไขมันอิ่มตัว ความแตกต่างมีนัยสำคัญในระดับโมเลกุลและโมดูลแต่ละตัว
• ผู้ชาย: ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สามารถเปรียบเทียบได้ระหว่างผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี ซึ่งบ่งชี้ว่าโรคนี้มีชีววิทยาเฉพาะเพศ
• ไม่ใช่ผ่านคอเลสเตอรอล "ปกติ": ผลกระทบของฟอสโฟลิปิดที่ไม่อิ่มตัวต่อความเสี่ยง/สถานะ AD ไม่ได้ผ่าน LDL/apoB/คอเลสเตอรอลรวม
• มาตราส่วน: การวิเคราะห์ครอบคลุมลิพิดหลายร้อยชนิดในแพลตฟอร์มเดียวกัน โดยเน้นทั้งระดับครอบครัวและโมเลกุลเดี่ยว

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ลิพิดเป็นรากฐานของเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท ไซแนปส์ ไมอีลิน และการทำงานของไมโครเกลีย เป็นที่แน่ชัดมานานแล้วว่ากระบวนการเมแทบอลิซึมของลิพิดและยีนที่ควบคุมลิพิด (เช่น APOE) มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์ งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่มรายละเอียดสำคัญ นั่นคือ ในผู้หญิง “กระจกสะท้อน” ของสถานะลิพิด (เลือด) ในระบบจะเปลี่ยนไปเป็นการขาดแคลนลิพิดไม่อิ่มตัว ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความลื่นไหลของเยื่อหุ้มเซลล์ การอักเสบของระบบประสาท และการกำจัดโปรตีนที่เกาะกลุ่มกัน ซึ่งอาจช่วยอธิบายได้ว่าเหตุใดผู้หญิงจึงเจ็บป่วยบ่อยขึ้นและ/หรือเจ็บป่วยมากขึ้น และชี้ให้เห็นถึงการแบ่งแยกเพศสภาพในการศึกษาเชิงป้องกันและการรักษาในอนาคต (รวมถึงการแทรกแซงทางโภชนาการ)

นี่คือการศึกษาเลือดเชิงสังเกต ไม่ใช่การทดลองแทรกแซงเกี่ยวกับอาหารเสริม ความสัมพันธ์ระหว่าง "โอเมก้าในเลือดที่น้อยลง ↔ ความเสี่ยง/ความรุนแรงของโรคที่สูงขึ้น" ไม่ได้หมายความว่าเป็นเหตุเป็นผล ผู้เขียนระบุโดยตรงว่าผลการวิจัยนี้เป็นเหตุผลของการศึกษาแบบ RCT ที่กำหนดเป้าหมาย ไม่ใช่คำแนะนำให้ "รับประทานน้ำมันปลาทันทีสำหรับทุกคน" ยิ่งไปกว่านั้น การศึกษาแบบ RCT ก่อนหน้านี้เกี่ยวกับโอเมก้า 3 ซึ่ง "ผสม" ตามเพศและระยะของโรค ให้ผลลัพธ์ที่คลุมเครือเกี่ยวกับผลลัพธ์ทางปัญญา ซึ่งอาจเป็นเพราะการขาดการคัดเลือกตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเพศ

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ

• กลุ่มเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับ RCT ในอนาคต: ผู้หญิงที่มีระดับไขมันไม่อิ่มตัวในเลือดต่ำ (กำหนดโดยกลุ่มตัวอย่างลิพิดอมิกส์) ในระยะของการร้องเรียนก่อนเจ็บป่วยหรือ MCI
• การแทรกแซงใดบ้างที่สมเหตุสมผลที่จะตรวจสอบ:
  • อาหาร - ปลาทะเลเย็น 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์, อาหารเมดิเตอร์เรเนียน/แอตแลนติก
  • การเสริม DHA/EPA (ขนาดยา/รูปแบบจะถูกเลือกโดยการออกแบบ RCT)
  • กลยุทธ์แบบผสมผสาน (อาหาร + การออกกำลังกาย + การควบคุมปัจจัยทางหลอดเลือด) แต่มีการแบ่งชั้นตามเพศและลิพิดอมิกส์
• เครื่องหมายที่ต้องตรวจสอบ: แผงลิพิดในพลาสมา, นิวโรฟิลาเมนต์ (NfL), GFAP, พี-ทาว (เป็นตัวแทนสำหรับการเสื่อมของระบบประสาท/การอักเสบของระบบประสาท) - ปรับตามเพศ

สิ่งนี้สอดคล้องกับวิทยาศาสตร์ก่อนหน้านี้ได้อย่างไร?

• แม้แต่ในการศึกษาก่อนทางคลินิกและหลังการชันสูตรศพ ก็พบการเปลี่ยนแปลงของลิพิดในสมองในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ บทความวิจารณ์เน้นย้ำถึงบทบาทของฟอสโฟลิปิด สฟิงโกลิปิด คอเลสเตอรอล และหยดลิพิดในเซลล์ไมโครเกลีย สิ่งใหม่คือความไม่สมดุลทางเพศที่ชัดเจนในเลือดของกลุ่มตัวอย่างทางคลินิกจำนวนมาก
• โรงเรียนเดียวกันนี้เคยรายงานไว้ก่อนหน้านี้ถึงความเชื่อมโยงระหว่างกรดไขมันไม่อิ่มตัวกับโรคอัลไซเมอร์ และเอกสารตีพิมพ์ฉบับปัจจุบันยืนยันว่าข้อความเกี่ยวกับ "โอเมก้า" เป็นจุดอ่อน และเน้นย้ำถึงผู้หญิง

ข้อจำกัด

• การออกแบบภาคตัดขวาง: ไม่สามารถกล่าวได้ว่าภาวะขาดไขมันไม่อิ่มตัวเป็นสาเหตุของโรค จำเป็นต้องมีข้อมูลเชิงยาว
• ความหลากหลายทางชาติพันธุ์และการสรุปผลโดยทั่วไป: ผู้เชี่ยวชาญอิสระเรียกร้องให้มีการทดสอบผลกระทบในกลุ่มประชากรที่มีความหลากหลายมากขึ้น
• โภชนาการ vs. การเผาผลาญ: ระดับโอเมก้าในเลือดต่ำ ไม่เพียงแต่เป็นสัญญาณของการรับประทานอาหารไม่เพียงพอ แต่ยังส่งผลต่อการใช้/การขนส่งไขมันที่เปลี่ยนแปลงไปในโรคและวัยหมดประจำเดือน จำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงกลไก

วิทยาศาสตร์จะทำอะไรต่อไป?

• การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มซึ่งรวมการคัดเลือกตามเพศและลิพิโดมิกส์พื้นฐานไว้ในการออกแบบ (ผู้หญิงที่มีระดับลิพิดไม่อิ่มตัวต่ำ) จุดสิ้นสุดคือ การรับรู้ มาตรวัดการทำงาน ไบโอมาร์กเกอร์ในเลือดและน้ำไขสันหลัง
• การสำรวจตามยาวตั้งแต่วัยกลางคนจนถึงวัยชราเพื่อทำความเข้าใจว่าผู้หญิงเริ่มประสบกับภาวะไขมันไม่อิ่มตัวลดลงเมื่อใด และเกี่ยวข้องกับสถานะของฮอร์โมนอย่างไร
• งานเชิงกลไก: การขาดฟอสโฟลิปิดที่ไม่อิ่มตัวสูงส่งผลต่อไมโครเกลีย ซินแนปส์ ไมอีลิน และการกวาดล้าง Aβ/tau อย่างไร

ที่มาของงานวิจัย: Wretlind A. และคณะโปรไฟล์ไขมันเผยให้เห็นการลดลงของไขมันไม่อิ่มตัวในผู้หญิงที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ Alzheimer's & Dementia, 20 สิงหาคม 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512