นักวิจัยระบุการกลายพันธุ์ที่ป้องกันมะเร็งเซลล์บี

นักวิจัยจากศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยเท็กซัสเซาท์เวสเทิร์นสามารถยับยั้งโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในหนูทดลองที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อโรคมะเร็งเหล่านี้ได้โดยการลดปริมาณโปรตีนที่เรียกว่ามิดโนลินในเซลล์ B ลงทั้งหมดหรือบางส่วน

ผลการวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Experimental Medicineอาจนำไปสู่การรักษาใหม่ๆ สำหรับโรคเหล่านี้ โดยหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงร้ายแรงจากการบำบัดในปัจจุบัน

“เราใช้แนวทางทางพันธุกรรมล้วนๆ ในการค้นหาเป้าหมายของยา และเป้าหมายนี้ถือว่าสร้างความฮือฮามาก เนื่องจากมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ B และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองนั้นขึ้นอยู่กับยานี้เป็นอย่างมาก ในขณะที่เนื้อเยื่อของโฮสต์ส่วนใหญ่นั้นไม่ได้ขึ้นอยู่กับยานี้” ดร. บรูซ บิวต์เลอร์ หัวหน้าการศึกษา ผู้อำนวยการศูนย์การป้องกันโฮสต์ทางพันธุกรรม และศาสตราจารย์ด้านภูมิคุ้มกันวิทยาและอายุรศาสตร์ที่ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยเท็กซัส เซาท์เวสเทิร์น กล่าว

ดร. บอยท์เลอร์ ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2011 จากการค้นพบกลุ่มเซ็นเซอร์ของเชื้อก่อโรคที่สำคัญที่เรียกว่าตัวรับแบบ Toll-like ซึ่งพบในเซลล์ภูมิคุ้มกัน ได้ใช้การกลายพันธุ์ (mutagenesis) มานานแล้ว ซึ่งเป็นการนำการกลายพันธุ์เข้าไปในยีนของสัตว์ทดลองโดยการสัมผัสสารเคมีที่เรียกว่า N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) ซึ่งเป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษาการทำงานของยีน

เมื่อไม่นานนี้ ห้องปฏิบัติการของ Beutler ได้พัฒนาวิธีการที่เรียกว่าการทำแผนที่ไมโอซิสอัตโนมัติ (AMM) ซึ่งติดตามลักษณะผิดปกติในหนูกลายพันธุ์ย้อนกลับไปจนถึงการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด โดยสามารถระบุยีนที่จำเป็นต่อการรักษาสภาวะทางสรีรวิทยาปกติได้

การกลายพันธุ์มักทำให้เกิดโรคทางพันธุกรรมในสัตว์ ทำให้เข้าใจหน้าที่ของยีนที่ได้รับผลกระทบโดยการศึกษาความผิดปกติในสัตว์ อย่างไรก็ตาม ดังที่ดร. บิวต์เลอร์อธิบาย การกลายพันธุ์สามารถช่วยปกป้องสัตว์จากโรคได้เช่นกัน

ตัวอย่าง ได้แก่ การกลายพันธุ์ที่ปกป้องผู้ติดเชื้อเอชไอวีหรือโรคเม็ดเลือดรูปเคียวที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากอาการป่วยต่างๆ กลไกที่อยู่เบื้องหลังการกลายพันธุ์ที่ป้องกันบางอย่างเป็นแรงบันดาลใจในการพัฒนายารักษาโรคต่างๆ

นักวิจัยได้คัดกรองเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีลักษณะผิดปกติในหนูที่กลายพันธุ์ โดยทำการทดสอบสัตว์หลายชุดที่มีเซลล์ B ในจำนวนน้อยผิดปกติ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่มีหน้าที่ผลิตแอนติบอดี นักวิจัยใช้ AMM เพื่อติดตามการขาด AMM ไปจนถึงการกลายพันธุ์ในมิดโนลิน ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบส่วนใหญ่ในเซลล์ B

แม้ว่าสัตว์ที่ขาดมิดโนลินโดยสิ้นเชิงจะตายระหว่างการเจริญเติบโตก่อนเกิด แต่การกลายพันธุ์ที่ไม่รุนแรง ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์บางอย่างที่เกิดขึ้นจากเทคนิคทางพันธุกรรมที่ทำให้สามารถลบยีนออกเมื่อโตเต็มวัย ก็ไม่ได้ก่อให้เกิดอันตรายที่ชัดเจน

การผลิตเซลล์พลาสมาหลังจากการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยแอนติเจน TD β-galactosidase ในหนู Mb1-Cre;Midn fl/fl (A และ B) กราฟการไหลของไซโตเมทรีตัวแทน (A) และจำนวน (B) ของเซลล์พลาสมาในไขกระดูกของหนู Mb1-Cre;Midn fl/fl และ Midn fl/fl อายุ 8 สัปดาห์หลังจากการสร้างภูมิคุ้มกันด้วย β-galactosidase (C) เซลล์ไขกระดูกทั้งหมดต่อกระดูกต้นขา (D) กลยุทธ์การแยกเซลล์พลาสมา แหล่งที่มา: Journal of Experimental Medicine (2024) DOI: 10.1084/jem.20232132

นักวิจัยลดหรือกำจัดมิดโนลินในหนูที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดบีเซลล์และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ซึ่งเป็นมะเร็งที่เซลล์บีแบ่งตัวอย่างควบคุมไม่ได้ แม้ว่าหนูที่มีมิดโนลินในระดับปกติจะตายจากโรคเหล่านี้ภายใน 5 เดือน แต่หนูส่วนใหญ่ที่มีมิดโนลินน้อยหรือไม่มีเลยไม่เคยเกิดเนื้องอกร้ายแรง

การทดลองเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าบทบาทของมิดโนลินในเซลล์ B คือการกระตุ้นการทำงานของโปรตีเอโซม ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ของเซลล์ที่กำจัดโปรตีนที่เสียหายหรือไม่จำเป็นอีกต่อไป ดร. บิวต์เลอร์อธิบายว่าการบำบัดบางอย่างที่ใช้รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของเซลล์ B ในปัจจุบันทำงานโดยการยับยั้งการทำงานของโปรตีเอโซม ซึ่งก็คล้ายกับการกำจัดมิดโนลินออกไป

อย่างไรก็ตาม ต่างจากยาเหล่านี้ซึ่งอาจมีผลข้างเคียงร้ายแรงหลายประการ การกำจัดหรือลดมิดโนลีนในแบบจำลองสัตว์ดูเหมือนจะไม่มีผลเสียใดๆ

การวิจัยในอนาคตจะมุ่งเน้นไปที่การพัฒนายาที่ยับยั้งมิดโนลินซึ่งอาจเป็นพื้นฐานสำหรับการรักษามะเร็งเซลล์บีแบบใหม่ในที่สุด