กลไกในการแปลงไลโปโปรตีน "ดี" ไปเป็นไลโปโปรตีน "ไม่ดี" ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนแล้ว

ในที่สุดนักวิทยาศาสตร์ชาวอเมริกันจาก Lawrence Berkeley National Laboratory ก็สามารถค้นพบว่าโปรตีนถ่ายโอนเอสเทอร์คอเลสเตอรอล (CETP) ทำหน้าที่ถ่ายโอนคอเลสเตอรอลจากไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL ) ที่ "ดี" ไปยังไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) ที่ "ไม่ดี" ได้อย่างไร ซึ่งถือเป็นการเปิดทางใหม่ในการออกแบบสารยับยั้ง CETP รุ่นต่อไปที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากขึ้น ซึ่งสามารถป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได้

(1) CETP แทรกซึมเข้าสู่ HDL (2) เกิดรูพรุนที่ปลายทั้งสองข้างของ CETP (3) รูพรุนจะรวมตัวกับโพรงใน CETP เพื่อสร้างช่องทางในการถ่ายโอนคอเลสเตอรอล (4) ส่งผลให้ขนาด HDL ลดลง (ภาพประกอบโดย Gang Ren/Berkeley Lab)

ทีมแรกที่บันทึกการแสดงโครงสร้างการโต้ตอบระหว่าง CETP กับ HDL และ LDL นำโดย Gan Ren ผู้เชี่ยวชาญด้านกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนและนักฟิสิกส์วัสดุที่ห้องปฏิบัติการแห่งชาติ Lawrence Berkeley การทำแผนที่โครงสร้างและการวิเคราะห์โครงสร้างของเธอสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าคอเลสเตอรอลถูกถ่ายโอนจาก HDL ไปยัง LDL ผ่านอุโมงค์ที่ผ่านศูนย์กลางของโมเลกุล CETP

นักวิจัยระบุว่า CETP เป็นโมเลกุลขนาดเล็ก (53 kDa) มีลักษณะไม่สมมาตร มีลักษณะคล้ายกล้วย โดยมีโดเมนปลาย N เป็นรูปลิ่มและโดเมนปลาย C ทรงกลม นักวิทยาศาสตร์พบว่าปลาย N ทะลุ HDL ได้ในขณะที่ปลาย C โต้ตอบกับ LDL การวิเคราะห์โครงสร้างทำให้พวกเขาตั้งสมมติฐานว่าปฏิกิริยาสามประการนี้สามารถสร้างแรงที่บิดปลายทั้งสองข้างของ CETP ทำให้เกิดรูพรุนที่ปลายทั้งสองข้าง รูพรุนเหล่านี้จะรวมตัวกับโพรงตรงกลางในโมเลกุล CETP ทำให้เกิดอุโมงค์ที่ทำหน้าที่เป็นท่อส่งน้ำสำหรับเคลื่อนย้ายคอเลสเตอรอลจาก HDL

ผลการทำงานนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Chemical Biology

โรคหลอดเลือดหัวใจ (โดยเฉพาะหลอดเลือดแดงแข็ง) ยังคงเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรในสหรัฐอเมริกาและทั่วโลก ระดับคอเลสเตอรอล LDL ที่สูงขึ้นและ/หรือคอเลสเตอรอล HDL ที่ลดลงในพลาสมาของเลือดเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว นั่นคือเหตุผลที่การพัฒนาสารยับยั้ง CETP ที่มีประสิทธิภาพได้กลายเป็นแนวทางทางเภสัชวิทยาที่ได้รับความนิยมอย่างมากในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม แม้ว่า CETP จะได้รับความสนใจทางคลินิกมากที่สุด แต่จนถึงปัจจุบัน เราก็ยังทราบเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับกลไกการถ่ายโอนคอเลสเตอรอลระหว่างไลโปโปรตีน แม้กระทั่งว่า CETP จับกับไลโปโปรตีนเหล่านี้ได้อย่างไรก็ยังไม่ชัดเจน

นาย Ren อธิบายว่าการศึกษาการทำงานของ CETP โดยใช้เทคนิคการถ่ายภาพโครงสร้างมาตรฐานนั้นยากมาก เนื่องจากปฏิกิริยากับ CETP จะทำให้ขนาด รูปร่าง และแม้แต่องค์ประกอบของไลโปโปรตีนเปลี่ยนแปลงไป โดยเฉพาะ HDL กลุ่มของเขาสามารถบรรลุเป้าหมายนี้ได้โดยใช้เทคนิคที่เรียกว่ากล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบคอนทราสต์เชิงลบ ซึ่งเป็นโปรโตคอลที่เหมาะสมที่สุดที่เขาและเพื่อนร่วมงานพัฒนาขึ้นเพื่อสร้างภาพว่า CETP โต้ตอบกับอนุภาคทรงกลมของ HDL และ LDL อย่างไร เทคนิคพิเศษสำหรับการประมวลผลภาพที่ได้ทำให้สามารถสร้างภาพสามมิติของโมเลกุล CETP และสารประกอบ CETP-HDL ได้ การสร้างแบบจำลองพลวัตของระบบทำให้สามารถคำนวณการเคลื่อนที่ของโมเลกุลของ CETP และคาดการณ์การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนคอเลสเตอรอลได้

ตามที่ Gan Ren กล่าว โมเดลที่สร้างขึ้นได้สรุปกลไกในการถ่ายโอนคอเลสเตอรอล ซึ่งถือเป็นก้าวสำคัญสู่การออกแบบสารยับยั้ง CETP รุ่นต่อไปอย่างมีเหตุผลสำหรับการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด