การวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์เผยให้เห็นเส้นทางการแก่ชราในอวัยวะมนุษย์ 13 แห่ง

ทีมนักวิจัยนานาชาติที่นำโดยสถาบันวิทยาศาสตร์แห่งประเทศจีนได้สร้างแผนที่โปรตีโอมิกส์ของการแก่ชราของมนุษย์โดยอาศัยอวัยวะ 13 อวัยวะ โดยระบุนาฬิกาชีวภาพเฉพาะเนื้อเยื่อ ความไม่ตรงกันระหว่างทรานสคริปโทมกับโปรตีโอม และโปรตีนที่ถูกหลั่งออกมาซึ่งสามารถเร่งการเสื่อมถอยของระบบได้

เบื้องหลัง: เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

การเสื่อมของอวัยวะเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคเรื้อรัง ก่อนหน้านี้ การมุ่งเน้นจะอยู่ที่โปรตีนในพลาสมาและการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ แต่ยังไม่มีการทำแผนที่การเสื่อมของโปรตีนอย่างเป็นระบบในอวัยวะต่างๆ แผนที่โปรตีโอมิกส์ฉบับใหม่นี้จึงช่วยเติมเต็มช่องว่างนี้

สิ่งที่นักวิจัยได้ทำ

• ในบทความเรื่อง "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures" ( วารสาร Cell ) นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์หลายเนื้อเยื่อที่ครอบคลุมระยะเวลาห้าทศวรรษของชีวิตผู้ใหญ่
• ตัวอย่างจากผู้คนจำนวน 76 คน อายุระหว่าง 14 ถึง 68 ปี ได้รับการวิเคราะห์ ได้แก่ ตัวอย่างเนื้อเยื่อรวม 516 ตัวอย่าง + พลาสมา
• ใช้การจัดทำโปรไฟล์มวลสารที่มีความแม่นยำสูงและการวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกส์แบบคู่ขนาน

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

ข้อมูลเชิงปริมาณ:

• มีการวัดโปรตีนมากกว่า 12,700 ชนิดจากระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบย่อยอาหาร ระบบภูมิคุ้มกัน ระบบต่อมไร้ท่อ ระบบทางเดินหายใจ ผิวหนัง และระบบกล้ามเนื้อและโครงกระดูก
• โปรตีนในนิวเคลียสและไมโตคอนเดรียมีอยู่มาก โดยเฉพาะในเนื้อเยื่อที่มีกิจกรรมการเผาผลาญสูง

การหยุดชะงักของการเชื่อมต่อระหว่าง RNA และโปรตีน:

• ในอวัยวะทั้งหมด พบว่าความสัมพันธ์ระหว่างระดับ mRNA และโปรตีนลดลงเมื่ออายุมากขึ้น โดยเฉพาะในม้าม ต่อมน้ำเหลือง และกล้ามเนื้อ
• โปรตีนที่ทำหน้าที่ในการสังเคราะห์ การพับ และการใช้ประโยชน์ก็ลดลงเช่นกัน ได้แก่ ซับยูนิตไรโบโซม ชาเปอโรน ฯลฯ

โปรตีนไตรแอดแห่งความชรา:

• ตรวจพบการสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์ (SAA1, SAA2) อิมมูโนโกลบูลิน และปัจจัยเสริม
• ผู้เขียนได้บรรยายถึงแกนอะไมลอยด์-อิมมูโนโกลบูลิน-คอมพลีเมนต์ที่กระตุ้นการอักเสบ และชี้ให้เห็นถึงการล่มสลายของการควบคุมคุณภาพโปรตีนภายในเซลล์และความเชื่อมโยงกับปัญหาในระบบ

นาฬิกาชีวภาพและการแก่ชราของแต่ละอวัยวะ

• นาฬิกาโปรตีโอมิกส์ถูกสร้างขึ้นเพื่อประมาณอายุทางชีววิทยาของเนื้อเยื่อต่างๆ (โดยใช้การถดถอยตาข่ายยืดหยุ่น)
• ความแม่นยำในการพยากรณ์: ค่าสัมประสิทธิ์สเปียร์แมนตั้งแต่ 0.74 ถึง 0.95
• TIMP3 (สารยับยั้งเมทัลโลโปรตีเนส) - รวมอยู่ในโมเดลเฉพาะอวัยวะ 9 รายการ
• การเปลี่ยนแปลงที่เด่นชัดที่สุดเกิดขึ้นในหลอดเลือดใหญ่ โดยเฉพาะในช่วงอายุ 45 ถึง 55 ปี

โปรตีนที่ถูกหลั่งออกมาและปฏิสัมพันธ์ระหว่างอวัยวะ

• มีการระบุโปรตีนที่ส่งเสริมการแก่ในระดับระบบแล้ว
• CXCL12 ซึ่งเป็นคีโมไคน์ที่เกี่ยวข้องกับ SASP (ฟีโนไทป์การหลั่งในวัยชรา) ถูกควบคุมเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อ 9 แห่ง
• เมื่ออายุมากขึ้น หลอดเลือดใหญ่ ม้าม และต่อมหมวกไตจะกลายเป็นแหล่งหลักของการสื่อสารระหว่างอวัยวะต่างๆ

“เสโนฮับ” คือแหล่งกำเนิดสัญญาณความแก่ชรา:

• ระบุคู่ลิแกนด์-ตัวรับในพลาสมา 24 คู่ที่สัมพันธ์กับเซลล์เสื่อมสภาพ
• หลอดเลือดใหญ่ถูกเรียกว่า "เซโนฮับ" ซึ่งเป็นต่อมน้ำเหลืองกลางที่ทำให้เกิดการเสื่อมของอวัยวะต่างๆ

ตัวอย่างของโมเลกุลตัวเริ่มต้น

• GAS6 (ลิแกนด์ตัวรับ TAM):

• เมื่ออายุมากขึ้นจะสะสมอยู่ในพลาสมาและหลอดเลือดแดงใหญ่
• ก่อให้เกิดการเสื่อมสภาพของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดและกล้ามเนื้อเรียบ การอักเสบ และการหยุดชะงักของการสร้างหลอดเลือดใหม่
• หนูที่ได้รับการฉีด GAS6 พบว่ามีการอักเสบของหลอดเลือด มีกิจกรรมทางกายลดลง และเนื้อเยื่อเสื่อม

• จีพีเอ็นเอ็มบี:

• นอกจากนี้ยังทำให้เกิดเครื่องหมายของการแก่ การอักเสบ และการเคลื่อนตัวของเซลล์ลดลง และความสามารถในการสร้างหลอดเลือดใหม่
• ในหนู พบว่าทำให้การทำงานของระบบมอเตอร์แย่ลงและหลอดเลือดอักเสบมากขึ้น

ข้อสังเกตเพิ่มเติม

• ความไม่เสถียรของ epigenetics ทั่วไป
• การลดลงที่ประสานกันของการทำงานของไมโตคอนเดรีย
• การปรับปรุงโครงสร้างของโปรตีนคอมเพล็กซ์
• สัญญาณเริ่มแรกของการแก่ชราเกิดจากต่อมหมวกไต

บทสรุป

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเนื้อเยื่อหลอดเลือดทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์และตัวส่งสัญญาณของการแก่ชรา และโปรตีนที่ถูกหลั่งออกมา (เช่น GAS6 และ GPNMB) ทำหน้าที่เป็นตัวแทนระดับโมเลกุลของการแก่ชราของอวัยวะต่างๆ

แผนที่โปรตีโอมิกส์ของการแก่ชราที่ได้ผลลัพธ์เป็นทรัพยากรที่อาจนำไปสู่แนวทางใหม่ในการวินิจฉัยอายุทางชีวภาพ การป้องกัน และการบำบัดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ