การรักษาด้วยโดพามีนช่วยลดอาการของโรคอัลไซเมอร์

ทาคาโอมิ ไซโดและทีมงานของเขาที่ศูนย์สมอง RIKEN (CBS) ในญี่ปุ่นได้ค้นพบวิธีใหม่ในการต่อสู้กับโรคอัลไซเมอร์ โดยนักวิจัยใช้หนูเป็นแบบจำลองเพื่อค้นพบว่าการรักษาด้วยโดพามีนสามารถบรรเทาอาการทางกายในสมองได้ และยังช่วยปรับปรุงความจำได้อีกด้วย

ผลการศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสารScience Signalingศึกษาบทบาทของโดพามีนในการกระตุ้นการผลิตเนพริไลซิน ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สามารถสลายคราบพลัคที่เป็นอันตรายในสมอง ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งชี้ของโรคอัลไซเมอร์ หากพบผลลัพธ์ที่คล้ายกันในการทดลองทางคลินิกกับมนุษย์ อาจนำไปสู่วิธีการรักษาโรคใหม่

การก่อตัวของคราบพลัคที่แข็งตัวรอบเซลล์ประสาทเป็นสัญญาณเริ่มต้นอย่างหนึ่งของโรคอัลไซเมอร์ โดยมักเริ่มเกิดขึ้นหลายทศวรรษก่อนที่จะมีอาการทางพฤติกรรม เช่น การสูญเสียความจำ คราบพลัคเหล่านี้ก่อตัวขึ้นจากชิ้นส่วนของเปปไทด์เบตาอะไมลอยด์ที่สะสมกันตามกาลเวลา

ในการศึกษาวิจัยใหม่นี้ ทีมของ Saido ที่ RIKEN CBS มุ่งเน้นไปที่เอนไซม์เนพริไลซิน เนื่องจากการทดลองก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการปรับแต่งพันธุกรรมที่เพิ่มการผลิตเนพริไลซินในสมอง ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าบูสต์ จะทำให้มีคราบพลัคเบตาอะไมลอยด์น้อยลงและปรับปรุงความจำในหนูได้

แม้ว่าการดัดแปลงพันธุกรรมหนูให้ผลิตเนพริไลซินจะมีประโยชน์ในการทดลอง แต่การรักษามนุษย์ต้องหาวิธีทำโดยใช้ยา ยาเม็ดหรือยาฉีดเนพริไลซินไม่เป็นที่ยอมรับ เนื่องจากเอนไซม์ไม่สามารถเข้าสู่สมองจากกระแสเลือดได้

ขั้นตอนแรกในการศึกษาวิจัยครั้งใหม่นี้คือการคัดกรองโมเลกุลต่างๆ อย่างระมัดระวังเพื่อพิจารณาว่าโมเลกุลใดสามารถเพิ่มระดับเนพริไลซินในส่วนที่ถูกต้องของสมองได้ตามธรรมชาติ การวิจัยก่อนหน้านี้ของทีมวิจัยได้จำกัดขอบเขตการค้นหาให้แคบลงโดยเน้นไปที่ฮอร์โมนที่ผลิตโดยไฮโปทาลามัส และพบว่าการนำโดพามีนไปใช้กับเซลล์สมองที่เพาะเลี้ยงในจานเพาะเลี้ยงทำให้ระดับเนพริไลซินเพิ่มขึ้นและระดับเบตาอะไมลอยด์อิสระลดลง

นักวิจัยใช้ระบบ DREADD เพื่อใส่ตัวรับที่ออกแบบขึ้นขนาดเล็กเข้าไปในเซลล์ประสาทที่ผลิตโดปามีนในบริเวณเทกเมนทัลด้านท้องของสมองหนู โดยการเติมยาที่ออกแบบขึ้นที่เหมาะสมลงในอาหารของหนู นักวิจัยสามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทเหล่านี้ได้อย่างสม่ำเสมอ และเฉพาะเซลล์ประสาทเหล่านี้เท่านั้น ในสมองของหนู

เช่นเดียวกับในจานทดลอง การกระตุ้นดังกล่าวทำให้ระดับเนพริไลซินเพิ่มขึ้นและระดับเบตาอะไมลอยด์อิสระลดลง แต่เกิดขึ้นเฉพาะที่บริเวณด้านหน้าของสมองหนูเท่านั้น แต่การบำบัดนี้สามารถขจัดคราบพลัคได้หรือไม่? ได้

นักวิจัยทำการทดลองซ้ำอีกครั้งโดยใช้แบบจำลองเมาส์พิเศษของโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งในเมาส์จะมีคราบเบตาอะไมลอยด์ การรักษาต่อเนื่องเป็นเวลา 8 สัปดาห์ส่งผลให้จำนวนคราบในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าของหนูลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

ระบบ DREADD เป็นระบบที่ใช้สำหรับควบคุมเซลล์ประสาทเฉพาะอย่างแม่นยำ แต่ระบบนี้ไม่ได้มีประโยชน์มากนักในทางคลินิกสำหรับมนุษย์

การทดลองขั้นสุดท้ายได้ทดสอบผลของการรักษาด้วย L-DOPA โดย L-DOPA เป็นโมเลกุลสารตั้งต้นของโดปามีนที่มักใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน เนื่องจากสามารถเข้าสู่สมองจากเลือดได้ จากนั้นจะถูกแปลงเป็นโดปามีน

การรักษาหนูจำลองด้วย L-DOPA ส่งผลให้ระดับเนพริไลซินเพิ่มขึ้นและปริมาณคราบเบตาอะไมลอยด์ในสมองทั้งด้านหน้าและด้านหลังลดลง หนูจำลองที่ได้รับการรักษาด้วย L-DOPA เป็นเวลาสามเดือนยังทำผลงานในการทดสอบความจำได้ดีกว่าหนูจำลองที่ไม่ได้รับการรักษาอีกด้วย

การทดสอบแสดงให้เห็นว่าระดับของเนพริไลซินจะลดลงตามธรรมชาติตามอายุในหนูปกติ โดยเฉพาะบริเวณด้านหน้าของสมอง ซึ่งอาจทำให้เป็นไบโอมาร์กเกอร์ที่ดีสำหรับการวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์ก่อนทางคลินิกหรือสำหรับการวินิจฉัยบุคคลที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น สาเหตุที่โดพามีนทำให้ระดับของเนพริไลซินเพิ่มขึ้นยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด และเป็นหัวข้อการศึกษาต่อไปของกลุ่มของไซโด

“เราแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย L-DOPA สามารถช่วยลดคราบพลัคเบตาอะไมลอยด์ที่เป็นอันตรายและปรับปรุงการทำงานของความจำในหนูทดลองโรคอัลไซเมอร์ได้” วาตามุระ นาโอโตะ ผู้เขียนคนแรกของการศึกษานี้อธิบาย

“อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันดีว่าการรักษาด้วย L-DOPA มีผลข้างเคียงร้ายแรงในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ดังนั้น ขั้นตอนต่อไปของเราคือการศึกษาว่าโดพามีนควบคุมเนไพรไลซินในสมองอย่างไร ซึ่งควรนำไปสู่การพัฒนาแนวทางการป้องกันแบบใหม่ที่สามารถเริ่มได้ตั้งแต่ระยะก่อนแสดงอาการของโรคอัลไซเมอร์”