การจัดส่ง RNA อัจฉริยะ: นาโนคูเรียร์ตอบสนองต่อเนื้องอกและปล่อยยาทางพันธุกรรมอย่างไร

นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยการแพทย์เหอเป่ย มหาวิทยาลัยปักกิ่ง และคณะ ได้ตีพิมพ์บทความวิจารณ์ในวารสาร Theranosticsซึ่งสรุปความสำเร็จล่าสุดในสาขานาโนคูเรียร์ที่ตอบสนองต่อการกระตุ้นสำหรับการนำส่งโมเลกุลอาร์เอ็นเอเพื่อการรักษาไปยังเนื้อเยื่อเนื้องอก โครงสร้างนาโนเหล่านี้จะยังคงอยู่ในสถานะ “พักตัว” ที่เสถียรในกระแสเลือด แต่จะถูกกระตุ้นอย่างแม่นยำที่ “จุดร้อน” ของเนื้องอกเนื่องจากสิ่งกระตุ้นภายใน (ภายในร่างกาย) หรือภายนอก (ภายนอกร่างกาย) ทำให้มั่นใจได้ถึงประสิทธิภาพสูงสุดและลดผลข้างเคียง

เครื่องหมายเนื้องอกภายในคือ “ตัวล็อค” สำหรับ RNA

1. ความเป็นกรด (pH 6.5–6.8)

   • สะพานอิมีน ไฮดราโซน หรืออะซีตัลจะถูกทำลายเมื่อค่า pH ของไมโครไมลูของเนื้องอกลดลง

   • ตัวอย่าง: นาโนแคปซูลลิพิดเปปไทด์ที่มี siRNA ต่อต้าน VEGF ที่ถูกปล่อยออกมาในสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดและยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่

2. ศักย์ออกซิเดชัน-รีดักชัน (↑GSH, ↑ROS)

   • พันธะไดซัลไฟด์ภายในเมทริกซ์โพลีเมอร์จะถูกตัดออกโดยกลูตาไธโอนส่วนเกินในไซโทซอลของเซลล์มะเร็ง

   • “ล็อก” ไธโอคีโตนสามารถกลับคืนได้เมื่อมีระดับ ROS สูง

   • ในทางปฏิบัติ ตัวพา siRNA-PLK1 แบบโพลีเมอร์ที่ถูกกระตุ้นในเมลาโนม่าที่มีค่า GSH สูงนั้นสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตได้ 75%

3. โปรตีเอสของสโตรมาของเนื้องอก (MMPs)

   • เปลือกนอกของอนุภาคนาโนทำจากสารตั้งต้นเปปไทด์ MMP-2/9

   • เมื่อสัมผัสกับการหลั่งโปรตีเอสของเนื้องอก เปลือกจะถูก “ฉีกออก” ส่วนที่บรรทุก RNA จะถูกเปิดเผยและดูดซับโดยเซลล์

“ตัวกระตุ้น” จากภายนอก – การควบคุมจากภายนอก

1. ความไวต่อแสง

   • อนุภาคนาโนที่เคลือบด้วยกลุ่มที่ไม่เสถียรต่อแสง (o-nitrobenzylidene) จะถูก “แกะออก” ภายใต้แสง LED 405 นาโนเมตร

   • การสาธิต: วัคซีน mRNA PD-L1 ถูกปล่อยเข้าไปในเนื้องอกภายใต้แสงโดยรอบ ช่วยเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ T

2. อัลตราซาวนด์และสนามแม่เหล็ก

   • เวสิเคิลที่ประกอบด้วย siRNA ที่ไวต่อเสียงจะถูกทำลายด้วยอัลตราซาวนด์ที่มีความเข้มข้นต่ำ ซึ่งจะเพิ่มการแทรกซึมของไอออนแคลเซียม ทำให้เกิดอะพอพโทซิส

   • นาโนอนุภาคซุปเปอร์พาราแมกเนติกที่มีชั้นที่ไวต่อแม่เหล็กจะถูกฉีดเข้าไปในบริเวณเนื้องอก จากนั้นสนามแม่เหล็กภายนอกจะให้ความร้อนกับอนุภาคเหล่านี้และปลดปล่อยโครงร่าง mRNA

แพลตฟอร์ม "อัจฉริยะ" หลายโหมด

• pH + แสง: อนุภาคนาโนเคลือบสองชั้น - ก่อนอื่นเกราะ "ด่าง" จะถูกกำจัดออกในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกที่มีกรด จากนั้นชั้นที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงด้านในจะปล่อยสารที่บรรจุอยู่
• GSH + ความร้อน: ไลโปโซมที่ถูกกระตุ้นด้วยความร้อนซึ่ง “ล็อก” ไดซัลไฟด์มีความไวต่อภาวะอุณหภูมิเกินในบริเวณนั้น (42°C) ที่เกิดจากเลเซอร์อินฟราเรดอีกด้วย

ข้อดีและความท้าทาย

• ความจำเพาะสูง การสูญเสีย RNA ในระบบไหลเวียนโลหิตน้อยที่สุด การเลือกนำส่ง > 90%
• ความเป็นพิษต่ำ ไม่มีพิษต่อตับหรือไตในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิก
• ศักยภาพในการปรับแต่งเฉพาะบุคคล การเลือก "ปัจจัยกระตุ้น" สำหรับโปรไฟล์ของเนื้องอกเฉพาะ (pH, GSH, MMP)

แต่:

• การขยายขนาด ความยากลำบากในการสังเคราะห์ส่วนประกอบหลายส่วนและการควบคุมคุณภาพในระดับอุตสาหกรรม
• การกำหนดมาตรฐานของ "ปัจจัยกระตุ้น" จำเป็นต้องมีเกณฑ์ที่แม่นยำสำหรับค่า pH ระดับ GSH และปริมาณอัลตราซาวนด์/แสงในผู้ป่วย
• เส้นทางการกำกับดูแล: ความท้าทายของการอนุมัติยานาโนแบบมัลติฟังก์ชั่นโดย FDA/EMA โดยไม่มีข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ที่ชัดเจน

มุมมองและความคิดเห็นจากผู้เขียน

“แพลตฟอร์มเหล่านี้คือมาตรฐานแห่งอนาคตของการบำบัดด้วย RNA ที่ผสานรวมความเสถียร ความแม่นยำ และความสามารถในการควบคุม” ดร. หลี่ ฮุย (มหาวิทยาลัยการแพทย์เหอเป่ย) กล่าว “ขั้นตอนต่อไปคือการสร้างโซลูชันแบบผสมผสาน ‘ฮาร์ดแวร์-ซอฟต์แวร์’ โดยที่สิ่งกระตุ้นจากภายนอกจะถูกส่งผ่านอุปกรณ์พกพาไปยังคลินิกโดยตรง”

“กุญแจสู่ความสำเร็จคือความยืดหยุ่นของระบบ เราสามารถเปลี่ยนองค์ประกอบของ ‘แม่กุญแจ’ และ ‘กุญแจ’ สำหรับเครื่องหมายเนื้องอกและสถานการณ์ทางคลินิกที่แตกต่างกันได้อย่างง่ายดาย” ศาสตราจารย์ Chen Ying (มหาวิทยาลัยปักกิ่ง) ผู้เขียนร่วมกล่าวเสริม

ผู้เขียนเน้นย้ำประเด็นสำคัญสี่ประการ:

1. ความสามารถในการควบคุมสูง:
   “เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าการเลือก 'ตัวกระตุ้น' ช่วยให้เราสามารถกำหนดเป้าหมายการส่งมอบ RNA ได้อย่างแม่นยำ ตั้งแต่ค่า pH ไปจนถึงแสงและอัลตราซาวนด์ และด้วยเหตุนี้จึงลดผลข้างเคียงให้น้อยที่สุด” ดร. หลี่ ฮุย กล่าว

2. ความยืดหยุ่นของแพลตฟอร์ม:
   “ระบบของเราเป็นแบบโมดูลาร์ เพียงแค่เปลี่ยน 'ตัวล็อก' ที่ไวต่อค่า pH หรือเพิ่มส่วนประกอบที่ไม่ไวต่อแสงเพื่อให้ปรับให้เข้ากับประเภทเนื้องอกหรือ RNA ที่ใช้ในการรักษาใดๆ ก็ได้” ศาสตราจารย์ Chen Ying กล่าวเสริม

3. เส้นทางสู่คลินิก:
   “แม้ว่าข้อมูลก่อนทางคลินิกจะมีแนวโน้มที่ดี แต่เรายังคงต้องทำงานเกี่ยวกับการทำให้การสังเคราะห์เป็นมาตรฐานและดำเนินการทดสอบความปลอดภัยอย่างครอบคลุมเพื่อเอาชนะอุปสรรคด้านกฎระเบียบ” ดร.หวัง เฟิง ผู้เขียนร่วมเน้นย้ำ

4. การบำบัดแบบเฉพาะบุคคล:
   “ในอนาคต นาโนคูเรียร์อัจฉริยะจะสามารถบูรณาการกับเซ็นเซอร์วินิจฉัยได้ โดยจะเลือกเงื่อนไขการเปิดใช้งานที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายโดยอัตโนมัติ” ดร. จาง เหมย กล่าวสรุป

นาโนคูเรียร์ที่ตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นเหล่านี้สัญญาว่าจะเปลี่ยนการบำบัดด้วย RNA จากความรู้สึกเหมือนอยู่ในห้องทดลองให้กลายเป็นการปฏิบัติทางเนื้องอกวิทยาในชีวิตประจำวัน โดยที่ผู้ป่วยทุกคนจะได้รับการรักษาที่แม่นยำ สามารถตั้งโปรแกรมได้ และปลอดภัยในระดับโมเลกุล