ฮีโมโกลบินทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระตามธรรมชาติเพื่อป้องกันสมอง

บทความวิจัยโดยทีมนักประสาทวิทยานานาชาติได้รับการตีพิมพ์ในวารสารSignal Transduction and Targeted Therapyซึ่งขยายบทบาทของฮีโมโกลบิน (Hb) ในสมองอย่างมาก นอกจากหน้าที่หลักในการลำเลียงออกซิเจนแล้ว ฮีโมโกลบินในเซลล์แอสโตรไซต์และเซลล์ประสาทโดปามีนยังทำหน้าที่เสมือนซูโดเปอร์ออกซิเดส ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ “ดับ” ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H₂O₂) ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวกระตุ้นหลักของภาวะเครียดออกซิเดชัน นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มกิจกรรมแฝงนี้ด้วยโมเลกุล KDS12025 ช่วยลดระดับ H₂O₂ ลงอย่างมาก ลดปฏิกิริยาของแอสโตรไซต์ และยับยั้งการเสื่อมของระบบประสาทในแบบจำลองของโรคอัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และ ALS รวมถึงในผู้สูงอายุและแม้แต่โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงเป้าหมายของยาใหม่ นั่นคือการเสริมสร้าง “การช่วยเหลือตนเอง” ซึ่งเป็นสารต้านอนุมูลอิสระของสมองโดยไม่รบกวนการลำเลียงออกซิเจน บทความนี้เผยแพร่เมื่อวันที่ 22 สิงหาคม 2568

ความเป็นมาของการศึกษา

โดยทั่วไปแล้วฮีโมโกลบินถูกมองว่าเป็น "พาหะออกซิเจน" ในเม็ดเลือดแดง แต่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาพบฮีโมโกลบินในเซลล์สมองเช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแอสโตรไซต์และเซลล์ประสาทโดปามีน ด้วยเหตุนี้ ความเครียดออกซิเดชันจึงมีความสำคัญเป็นพิเศษ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H₂O₂) มีบทบาทสองประการ คือ เป็น "ผู้ส่งสารลำดับที่สอง" ที่เป็นสากล และเมื่อมีมากเกินไป จะเป็นสารพิษที่ทำลายโปรตีน กรดนิวคลีอิก และไมโทคอนเดรีย การมี H₂O₂ มากเกินไปและอนุมูลอิสระออกซิเจนที่เกี่ยวข้องมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อม (อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และ ALS) รวมถึงภาวะเสื่อมสมรรถภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุ และภาวะอักเสบหลายชนิดนอกระบบประสาทส่วนกลาง ดังนั้น การค้นหาวิธีการ "เฉพาะจุด" ในการควบคุมรีดอกซ์ที่ไม่รบกวนการส่งสัญญาณทางสรีรวิทยาของ H₂O₂ จึงมีเหตุผล

เซลล์สำคัญในสมองคือแอสโตรไซต์ที่ไวต่อปฏิกิริยา ซึ่งกลายเป็นแหล่งของ H₂O₂ ส่วนเกิน (รวมถึงผ่านทางโมโนเอมีนออกซิเดส บี) ในโรคและวัยชรา ความผิดปกติของแอสโตรไซต์เช่นนี้กระตุ้นให้เกิดภาวะแอสโตรไซโทซิส การอักเสบของระบบประสาท และการตายของเซลล์ประสาท ส่งผลให้เกิดวงจรอุบาทว์ อย่างไรก็ตาม สารต้านอนุมูลอิสระแบบ “กว้าง” มักไม่มีประสิทธิภาพหรือไม่จำเพาะเจาะจง พวกมันอาจทำหน้าที่เป็นโปรออกซิแดนท์และแสดงผลลัพธ์ทางคลินิกที่ไม่เสถียร ดังนั้น จึงจำเป็นต้องใช้สารละลายที่กำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์เฉพาะและส่วนย่อยของเซลล์ เพื่อลดปริมาณ H₂O₂ ส่วนเกินที่ผิดปกติ ในขณะเดียวกันก็ยังคงรักษาสัญญาณรีดอกซ์ทางสรีรวิทยาเอาไว้

ด้วยเหตุนี้ ความสนใจในบทบาทที่ผิดปกติของฮีโมโกลบินในสมองจึงเกิดขึ้น ในแง่หนึ่ง การย่อยสลายและการปลดปล่อยธาตุเหล็ก/ฮีมจะเพิ่มภาวะเครียดออกซิเดชัน ในอีกแง่หนึ่ง มีหลักฐานสะสมว่า Hb มีฤทธิ์ของซูโดเปอร์ออกซิเดส กล่าวคือ สามารถย่อยสลาย H₂O₂ และยับยั้งความเสียหายได้ อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพของกลไก “ป้องกันตัวเอง” นี้ในเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียมักจะต่ำ และรายละเอียดทางโมเลกุลยังคงไม่ชัดเจนเป็นเวลานาน ซึ่งเป็นข้อจำกัดในการใช้รักษาด้วยวิธีนี้

แนวคิดเบื้องหลังงานวิจัยปัจจุบันไม่ได้มุ่งไปที่การ "เติม" สารต้านอนุมูลอิสระจากภายนอกเข้าสู่สมอง แต่มุ่งไปที่การเพิ่มกลไกไมโครแมชชีนต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย นั่นคือการเพิ่มการทำงานของซูโดเพอร์ออกซิเดสของฮีโมโกลบินในจุดที่จำเป็น นั่นคือในแอสโตรไซต์และเซลล์ประสาทที่อ่อนแอ การปรับสมดุลทางเภสัชวิทยาเช่นนี้ในทางทฤษฎีจะช่วยลดปริมาณ H₂O₂ ส่วนเกิน ขจัดปฏิกิริยาของแอสโตรไซต์ และทำลายวงจรอุบาทว์ของการเสื่อมของระบบประสาท โดยไม่รบกวนหน้าที่หลักของ Hb ซึ่งก็คือการขนส่งก๊าซ

ผลการค้นพบที่สำคัญ

ผู้เขียนพบฮีโมโกลบินไม่เพียงแต่ในไซโทพลาสซึมเท่านั้น แต่ยังพบในไมโทคอนเดรียและนิวเคลียสของแอสโตรไซต์ฮิปโปแคมปัสและสารไนกรา รวมถึงในเซลล์ประสาทโดปามีนด้วย โดยปกติแล้ว Hb นี้สามารถย่อยสลาย H₂O₂ และยับยั้งความเสียหายที่เกิดจากเปอร์ออกไซด์ได้ แต่ในระหว่างการเสื่อมของเซลล์ประสาทและวัยชรา H₂O₂ ที่มากเกินไปจะ "กำจัด" Hb ของแอสโตรไซต์ออกไป ทำให้วงจรอุบาทว์ของภาวะเครียดออกซิเดชันปิดลง ทีมงานได้สังเคราะห์โมเลกุลขนาดเล็ก KDS12025 ที่ผ่าน BBB ซึ่งช่วยเพิ่มกิจกรรมของซูโดเปอร์ออกซิเดสของ Hb ได้ประมาณ 100 เท่า และช่วยย้อนกลับกระบวนการดังกล่าว: H₂O₂ ลดลง ภาวะแอสโตรไซโทซิสลดลง ระดับ Hb กลับสู่ภาวะปกติ และเซลล์ประสาทมีโอกาสรอดชีวิต ในขณะที่การถ่ายเทออกซิเจนโดยฮีโมโกลบินไม่ได้รับผลกระทบ

วิธีการทำงานในระดับเคมีและเซลล์

เบาะแสเบื้องต้นมาจากการทดสอบการย่อยสลาย H₂O₂: อนุพันธ์ชุดหนึ่งที่มีหมู่อะมิโนที่บริจาคอิเล็กตรอนช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของปฏิกิริยาคล้ายเพอร์ออกซิเดส ซึ่ง Hb, H₂O₂ และโมเลกุล “บูสเตอร์” ก่อตัวเป็นสารเชิงซ้อนที่เสถียร การ “ยับยั้ง” Hb ทางพันธุกรรมทำให้ผลของ KDS12025 หายไปทั้งหมดทั้งในเชิงเพาะเลี้ยงและในสัตว์ทดลอง ซึ่งเป็นหลักฐานโดยตรงที่บ่งชี้ว่า Hb คือเป้าหมาย นอกจากนี้ การค้นพบ “ตำแหน่ง” ที่น่าสนใจคือ การเพิ่ม Hb ในนิวคลีโอลัสของแอสโตรไซต์อาจช่วยปกป้องนิวเคลียสจากความเสียหายจากออกซิเดชัน ซึ่งเป็นอีกชั้นหนึ่งของการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพสำหรับสมอง

สิ่งที่แบบจำลองโรคแสดงให้เห็น

งานวิจัยนี้ผสมผสานชีวเคมี การทดลองเซลล์ และวิธีการในสิ่งมีชีวิต (in vivo) ในพยาธิวิทยาหลายชนิดที่ H₂O₂ และออกซิเจนรีแอคทีฟมีบทบาทสำคัญ ในแบบจำลองสัตว์ ผู้เขียนได้สังเกต:

• การเสื่อมของเซลล์ประสาท (AD/PD): H₂O₂ ในเซลล์แอสโตรไซต์ลดลง ภาวะแอสโตรไซต์ลดลง และเซลล์ประสาทยังคงสภาพอยู่โดยมีการกระตุ้นของ Hb pseudoperoxidase KDS12025 เป็นพื้นฐาน
• ALS และวัยชรา: ทักษะการเคลื่อนไหวได้รับการปรับปรุงและแม้กระทั่งการมีชีวิตรอดที่ยาวนานขึ้นในผู้ป่วย ALS รุนแรง มีผลดีต่อการเสื่อมของสมอง
• นอกระบบประสาทส่วนกลาง: สัญญาณบ่งชี้ประสิทธิภาพในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ซึ่งเน้นย้ำถึงความเหมือนกันของกลไกการเกิดภาวะเครียดออกซิเดชันในเนื้อเยื่อต่างๆ
  ประเด็นสำคัญ: ผลลัพธ์เกิดขึ้นได้โดยไม่รบกวนการทำงานของการขนส่งก๊าซของ Hb ซึ่งเป็นจุดที่เสี่ยงต่อการถูก "โจมตี" ด้วยฮีโมโกลบิน

เหตุใดแนวทางนี้จึงดูมีแนวโน้มดี

สารต้านอนุมูลอิสระทั่วไปมัก "พลาดเป้า" ซึ่งอาจเกิดจากฤทธิ์ที่ไม่จำเพาะเจาะจงเกินไป หรืออาจให้ผลทางคลินิกที่ไม่เสถียร กลยุทธ์นี้แตกต่างออกไป คือ ไม่ได้จับอนุมูลอิสระทุกหนทุกแห่งในคราวเดียว แต่ปรับเปลี่ยนกลไกการทำงานของสารต้านอนุมูลอิสระของเซลล์ในตำแหน่งที่เหมาะสม (แอสโตรไซต์) และในบริบทที่เหมาะสม (H₂O₂ ส่วนเกิน) และในลักษณะที่ไม่ส่งผลกระทบต่อบทบาทการส่งสัญญาณปกติของเปอร์ออกไซด์ นี่เป็นการแทรกแซงเฉพาะจุดในภาวะสมดุลรีดอกซ์ ไม่ใช่การ "ล้างพิษทั้งหมด" ดังนั้นจึงอาจสอดคล้องกับหลักสรีรวิทยา

รายละเอียดที่ต้องระวัง

• การซึมผ่านของ BBB: KDS12025 ได้รับการออกแบบมาให้เข้าถึงสมองและทำงานในบริเวณที่ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ส่วนเกินถูกผลิตขึ้นเป็นหลัก ซึ่งก็คือในแอสโตรไซต์ที่มีปฏิกิริยา (รวมถึงผ่านทางเส้นทาง MAO-B)
• รูปแบบโครงสร้าง: ประสิทธิภาพเกี่ยวข้องกับกลุ่มอะมิโนที่บริจาคอิเล็กตรอนที่ทำให้ปฏิสัมพันธ์ Hb-H₂O₂-KDS12025 มีเสถียรภาพ
• หลักฐานของความจำเพาะ: การปิด Hb จะทำให้ผลของโมเลกุลเป็นโมฆะ ซึ่งเป็นข้อโต้แย้งที่แข็งแกร่งในความสนับสนุนความแม่นยำของเป้าหมาย
• การประยุกต์ใช้ที่กว้างขวาง: จาก AD/PD/ALS ไปจนถึงโรคที่เกิดจากวัยชราและการอักเสบ ซึ่งความผิดปกติของ H₂O₂ ทำงานเหมือน "เส้นด้ายสีแดง"

ข้อจำกัดและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

เรามีเรื่องราวก่อนการทดลองทางคลินิกรออยู่ข้างหน้า: ใช่ แบบจำลองมีหลากหลายรูปแบบ แต่ก่อนการทดลองในมนุษย์ เรายังต้องศึกษาพิษวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ การทดสอบความปลอดภัยในระยะยาว และที่สำคัญที่สุดคือต้องเข้าใจว่าการเพิ่มการทำงานของเอนไซม์ซูโดเพอรอกซิเดสของ Hb จะให้ประโยชน์ทางคลินิกสูงสุดในบุคคลและในระยะใดของโรค นอกจากนี้ ความเครียดออกซิเดชันเป็นเพียงขั้นตอนหนึ่งของการเกิดโรคในภาวะเสื่อมของระบบประสาท จึงอาจสมเหตุสมผลที่จะพิจารณาใช้ KDS12025 ร่วมกับยาอื่นๆ (เช่น ร่วมกับยาต้านอะไมลอยด์/ยาต้านซินูคลีน หรือยาต้าน MAO-B) สุดท้ายนี้ การแปลผล “100 เท่าในหลอดทดลอง” ให้เป็นประโยชน์ทางคลินิกอย่างยั่งยืนนั้นเป็นงานแยกต่างหากจากการกำหนดขนาดยา การนำส่ง และการตอบสนองทางชีวภาพ (รวมถึงการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าแบบสเปกโทรสโกปี เมตาบอไลต์รีดอกซ์ ฯลฯ)

สิ่งนี้สามารถเปลี่ยนแปลงอะไรได้ในระยะยาว?

หากแนวคิดนี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ สารปรับปฏิกิริยารีดอกซ์ประเภทใหม่จะเกิดขึ้น ซึ่งไม่ได้ "ยับยั้ง" ปฏิกิริยาเคมีรุนแรงทั้งหมด แต่จะเพิ่มบทบาทการป้องกันของ Hb ในเซลล์ที่เหมาะสมอย่างละเอียดอ่อน สิ่งนี้อาจขยายชุดเครื่องมือในการรักษาโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน ชะลอการดำเนินของโรค ALS และยังนำเสนอทางเลือกสำหรับภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุและภาวะอักเสบ ซึ่งเป็นที่ถกเถียงกันมานานเกี่ยวกับบทบาทของ H₂O₂ โดยพื้นฐานแล้ว ผู้เขียนได้เสนอเป้าหมายใหม่และหลักการใหม่ นั่นคือ "สอน" โปรตีนที่รู้จักกันดีให้ทำงานแตกต่างออกไปเล็กน้อย เพื่อประโยชน์ของเซลล์ประสาท

ที่มา: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina และคณะฮีโมโกลบินเป็นซูโดเพอร์ออกซิเดสและเป้าหมายของยาสำหรับโรคที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชันวารสาร Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio) เผยแพร่เมื่อวันที่ 22 สิงหาคม 2568 DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w