เหตุใดผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ไม่สูบบุหรี่จึงมีผลลัพธ์ที่แย่กว่า?

นักวิจัยจาก University College London (UCL), สถาบัน Francis Crick และ AstraZeneca ได้ค้นพบเหตุผลว่าทำไมการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กจึงใช้ไม่ได้ผลในผู้ป่วยบางราย โดยเฉพาะผู้ที่ไม่เคยสูบบุหรี่

การศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communicationsแสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งปอดที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจง 2 แบบมีแนวโน้มที่จะเพิ่มปริมาณจีโนมเป็นสองเท่า ซึ่งช่วยให้เซลล์รอดชีวิตจากการรักษาและพัฒนาความต้านทานต่อการรักษาได้

ในสหราชอาณาจักร มะเร็งปอดเป็นมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับสามและเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง ผู้ป่วยมะเร็งปอดประมาณ 85% เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) และเป็นมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่ไม่เคยสูบบุหรี่ หากพิจารณาแยกกัน มะเร็งปอดในผู้ที่ "ไม่สูบบุหรี่" เป็นสาเหตุการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับห้าทั่วโลก

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่พบมากที่สุดในมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กเกี่ยวข้องกับยีนตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (epidermal growth factor receptor หรือ EGFR) ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งเติบโตได้เร็วขึ้น พบในมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กประมาณ 10-15% ในสหราชอาณาจักร โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ไม่เคยสูบบุหรี่

อัตราการรอดชีวิตขึ้นอยู่กับระยะของมะเร็ง โดยผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กระยะที่ 4 และมีการกลายพันธุ์ของ EGFR เพียงประมาณหนึ่งในสามเท่านั้นที่จะมีชีวิตรอดได้สามปี

การรักษามะเร็งปอดที่มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์นี้ ซึ่งเรียกว่าสารยับยั้ง EGFR นั้นมีมานานกว่า 15 ปีแล้ว อย่างไรก็ตาม ในขณะที่เนื้องอกมะเร็งของผู้ป่วยบางรายหดตัวลงด้วยสารยับยั้ง EGFR ผู้ป่วยรายอื่น โดยเฉพาะผู้ที่มีการกลายพันธุ์เพิ่มเติมในยีน p53 (ซึ่งมีบทบาทในการยับยั้งเนื้องอก) จะไม่ตอบสนองต่อการรักษาและมีอัตราการรอดชีวิตที่แย่กว่ามาก แต่บรรดานักวิทยาศาสตร์และแพทย์ไม่สามารถอธิบายได้ว่าทำไมจึงเป็นเช่นนั้น

เพื่อค้นหาคำตอบ นักวิจัยได้วิเคราะห์ข้อมูลจากการทดลองยา Osimertinib ซึ่งเป็นยาต้าน EGFR ตัวใหม่ของบริษัท AstraZeneca อีกครั้ง โดยพวกเขาได้ดูการสแกนพื้นฐานและการสแกนติดตามผลครั้งแรกที่ดำเนินการหลังจากการรักษาหลายเดือนในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR หรือการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53

ทีมงานได้เปรียบเทียบเนื้องอกแต่ละก้อนในการสแกน ซึ่งมากกว่าที่วัดได้ในการศึกษาดั้งเดิมมาก พวกเขาพบว่าในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR เพียงอย่างเดียว เนื้องอกทั้งหมดหดตัวลงเมื่อตอบสนองต่อการรักษา แต่ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ทั้งสองแบบ ในขณะที่เนื้องอกบางส่วนหดตัวลง เนื้องอกบางส่วนกลับเติบโตขึ้น ซึ่งเป็นหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงการดื้อยาอย่างรวดเร็ว การตอบสนองประเภทนี้ ซึ่งบริเวณบางส่วนของมะเร็งหดตัวลงเมื่อตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาในผู้ป่วยรายเดียว แต่ไม่ใช่ทั้งหมด เรียกว่า "การตอบสนองแบบผสม" และถือเป็นความท้าทายสำหรับผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งที่ดูแลผู้ป่วยมะเร็ง

เพื่อศึกษาว่าเหตุใดเนื้องอกบางชนิดในผู้ป่วยเหล่านี้จึงไวต่อการดื้อยามากกว่า ทีมงานจึงได้ตรวจสอบแบบจำลองเมาส์ที่มีการกลายพันธุ์ทั้ง EGFR และ p53 พวกเขาพบว่าในเนื้องอกที่ดื้อยาในหนูเหล่านี้ มีเซลล์มะเร็งจำนวนมากขึ้นที่มีปริมาณจีโนมเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า ทำให้มีโครโมโซมเพิ่มขึ้นทั้งหมด

จากนั้นนักวิจัยจึงทำการรักษาเซลล์มะเร็งปอดในห้องทดลอง โดยเซลล์บางเซลล์มีการกลายพันธุ์ EGFR เพียงครั้งเดียว และเซลล์บางเซลล์มีการกลายพันธุ์ทั้งสองแบบด้วยสารยับยั้ง EGFR นักวิจัยพบว่าหลังจากได้รับยาเป็นเวลา 5 สัปดาห์ เซลล์ที่มีทั้งการกลายพันธุ์ซ้ำและภาระทางพันธุกรรมซ้ำมีเปอร์เซ็นต์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยกลายพันธุ์เป็นเซลล์ใหม่ที่ดื้อยา

ศาสตราจารย์ Charles Swanton จาก University College London และ Francis Crick Institute กล่าวว่า “เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าเหตุใดการกลายพันธุ์ p53 จึงสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่ลดลงในผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ไม่สูบบุหรี่ ซึ่งเป็นการรวมกันของการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53 ที่ทำให้จีโนมสามารถจำลองได้ ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดเซลล์ดื้อยาผ่านความไม่เสถียรของโครโมโซม”

ผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กได้รับการตรวจหาการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53 แล้ว แต่ปัจจุบันยังไม่มีการทดสอบมาตรฐานเพื่อตรวจหาการมีอยู่ของการจำลองจีโนมทั้งหมด นักวิจัยกำลังพิจารณาวิธีพัฒนาวิธีวินิจฉัยเพื่อใช้ในทางคลินิก

ดร. คริสปิน ไฮลีย์ จากยูนิเวอร์ซิตี้คอลเลจลอนดอนและแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยาจากโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยลอนดอน กล่าวว่า “เมื่อเราสามารถระบุผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53 ซึ่งเนื้องอกมีการจำลองแบบทั้งจีโนมได้ เราก็จะสามารถรักษาผู้ป่วยเหล่านี้ได้อย่างมีการคัดเลือกมากขึ้น ซึ่งอาจหมายความถึงการติดตามตรวจสอบที่เข้มข้นขึ้น การฉายรังสีหรือการทำลายเนื้องอกที่ดื้อยาในระยะแรก หรือการใช้สารยับยั้ง EGFR ร่วมกับยาอื่นๆ เช่น โอซิเมอร์ตินิบ ในระยะแรก รวมทั้งเคมีบำบัด”