เหตุใดผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ไม่สูบบุหรี่ถึงมีผลการรักษาที่แย่ลง?

นักวิจัยจาก University College London (UCL), Francis Crick Institute และ AstraZeneca ได้ค้นพบเหตุผลว่าทำไมการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กจึงไม่ได้ผลสำหรับผู้ป่วยบางราย โดยเฉพาะผู้ที่ไม่เคยสูบบุหรี่

งานวิจัยที่ตีพิมพ์ใน Nature Communications แสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งปอดที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเฉพาะสองครั้งมีแนวโน้มที่จะเพิ่มปริมาณจีโนมเป็นสองเท่า ซึ่งช่วยให้เซลล์รอดชีวิตจากการรักษาและพัฒนามะเร็งได้ ความเสถียร

ในสหราชอาณาจักร มะเร็งปอดเป็นมะเร็งชนิดที่พบมากเป็นอันดับสามและเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง ผู้ป่วยมะเร็งปอดประมาณ 85% เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) และเป็นมะเร็งชนิดที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่ไม่เคยสูบบุหรี่ หากพิจารณาแยกกัน มะเร็งปอดในกลุ่ม "ผู้ไม่สูบบุหรี่" เป็นสาเหตุอันดับที่ห้าของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งทั่วโลก

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดที่พบใน NSCLC อยู่ในยีนตัวรับการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอก (EGFR) ซึ่งช่วยให้เซลล์มะเร็งเติบโตเร็วขึ้น พบในผู้ป่วย NSCLC ประมาณ 10–15% ในสหราชอาณาจักร โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ไม่เคยสูบบุหรี่

การอยู่รอดขึ้นอยู่กับระยะของมะเร็ง และมีเพียงประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่มี NSCLC ระยะที่ 4 และการกลายพันธุ์ของ EGFR เท่านั้นที่สามารถอยู่รอดได้สามปี

การรักษามะเร็งปอดที่มีเป้าหมายในการกลายพันธุ์นี้ หรือที่เรียกว่าสารยับยั้ง EGFR นั้นมีมานานกว่า 15 ปีแล้ว อย่างไรก็ตาม แม้ว่าเนื้องอกมะเร็งของผู้ป่วยบางรายจะหดตัวลงเมื่อใช้สารยับยั้ง EGFR แต่ผู้ป่วยรายอื่นๆ โดยเฉพาะผู้ที่มีการกลายพันธุ์เพิ่มเติมในยีน p53 (ซึ่งมีบทบาทในการยับยั้งเนื้องอก) จะไม่ตอบสนองต่อการรักษาและมีอัตราการรอดชีวิตที่แย่กว่ามาก แต่นักวิทยาศาสตร์และแพทย์ยังคงไม่สามารถอธิบายได้ว่าทำไมสิ่งนี้จึงเกิดขึ้น

เพื่อหาคำตอบ นักวิจัยได้วิเคราะห์ข้อมูลจากการทดลองตัวยับยั้ง EGFR ใหม่ล่าสุด ซึ่งก็คือโอซิเมอร์ตินิบ ซึ่งพัฒนาโดย AstraZeneca พวกเขาพิจารณาการสแกนพื้นฐานและการสแกนติดตามผลครั้งแรกที่ดำเนินการหลังจากการรักษาเป็นเวลาหลายเดือนในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR หรือมีการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53

ทีมงานเปรียบเทียบเนื้องอกแต่ละก้อนในการสแกน ซึ่งมีขนาดใหญ่กว่าที่วัดในการศึกษาดั้งเดิมมาก พวกเขาพบว่าในคนไข้ที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR เพียงอย่างเดียว เนื้องอกทั้งหมดจะหดตัวลงเมื่อตอบสนองต่อการรักษา แต่ในคนไข้ที่มีการกลายพันธุ์ทั้งสองแบบ แม้ว่าเนื้องอกบางตัวจะหดตัวลง แต่เนื้องอกบางตัวก็มีขนาดใหญ่ขึ้น ซึ่งเป็นหลักฐานบ่งชี้ถึงการดื้อยาอย่างรวดเร็ว การตอบสนองประเภทนี้ ซึ่งมะเร็งบางส่วนแต่ไม่ทั้งหมดหดตัวลงเพื่อตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาในผู้ป่วยรายเดียว เรียกว่า "การตอบสนองแบบผสม" และก่อให้เกิดความท้าทายสำหรับผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยาที่ดูแลผู้ป่วยมะเร็ง

เพื่อตรวจสอบว่าเหตุใดเนื้องอกในผู้ป่วยเหล่านี้จึงไวต่อการดื้อยามากกว่า ทีมงานได้ศึกษาแบบจำลองเมาส์ที่มีการกลายพันธุ์ทั้ง EGFR และ p53 พวกเขาพบว่าภายในเนื้องอกที่ต้านทานในหนูเหล่านี้ มีเซลล์มะเร็งจำนวนมากที่มีภาระจีโนมเพิ่มขึ้นสองเท่า ทำให้พวกมันมีสำเนาโครโมโซมทั้งหมดเพิ่มขึ้น

จากนั้น ผู้วิจัยทำการรักษาเซลล์มะเร็งปอดในห้องปฏิบัติการ โดยบางส่วนมีการกลายพันธุ์ของ EGFR เพียงครั้งเดียว และเซลล์อื่นๆ ที่มีการกลายพันธุ์ทั้งสองแบบด้วยสารยับยั้ง EGFR พวกเขาพบว่าหลังจากสัมผัสยาเป็นเวลาห้าสัปดาห์ เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์สองเท่าและมีปริมาณจีโนมสองเท่าที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญได้ขยายไปสู่เซลล์ใหม่ที่สามารถต้านทานยาได้

ศาสตราจารย์ Charles Swanton จาก University College London และ Francis Crick Institute กล่าวว่า "เราได้แสดงให้เห็นว่าเหตุใดการกลายพันธุ์ของ p53 จึงสัมพันธ์กับการรอดชีวิตที่แย่ลงในผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ไม่สูบบุหรี่ ซึ่งเป็นการรวมกันของ EGFR และการกลายพันธุ์ของ p53 ที่ทำให้เกิดการทำซ้ำของจีโนม ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงในการพัฒนาเซลล์ที่ดื้อยาเนื่องจากความไม่เสถียรของโครโมโซม"

ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กได้รับการทดสอบการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53 แล้ว แต่ในปัจจุบัน ยังไม่มีการทดสอบมาตรฐานเพื่อตรวจหาการทำซ้ำของจีโนมทั้งหมด นักวิจัยกำลังมองหาวิธีในการพัฒนาแบบทดสอบวินิจฉัยสำหรับการใช้งานทางคลินิก

ดร.คริสปิน ไฮลีย์ จากมหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน และที่ปรึกษาด้านเนื้องอกวิทยาที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยลอนดอน กล่าวว่า "เมื่อเราสามารถระบุผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR และ p53 ซึ่งเนื้องอกแสดงการทำซ้ำของจีโนมทั้งหมด เราจะสามารถรักษาผู้ป่วยเหล่านี้ได้อย่างเฉพาะเจาะจงมากขึ้น ซึ่งอาจหมายถึงการเฝ้าระวังที่เข้มข้นมากขึ้น การรักษาด้วยรังสีตั้งแต่เนิ่นๆ หรือการระเหยเพื่อกำหนดเป้าหมายเนื้องอกที่ดื้อยา หรือการใช้สารยับยั้ง EGFR ร่วมกันตั้งแต่เนิ่นๆ เช่น โอซิเมอร์ตินิบ ร่วมกับยาอื่นๆ รวมถึงเคมีบำบัด"