“จุลินทรีย์ต้านโรคซึมเศร้า”: การดูแลจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถช่วยบรรเทาอาการซึมเศร้าและวิตกกังวลได้

บทความวิจารณ์ฉบับใหม่ในวารสาร Natureได้สรุปสิ่งที่เราได้เรียนรู้เกี่ยวกับแกนลำไส้-สมองในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา และได้ชี้ให้เห็นประเด็นง่ายๆ ว่า อารมณ์และจุลินทรีย์มีความเชื่อมโยงกันมาก จนกระทั่งการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่เกี่ยวกับโปรไบโอติกส์และการแทรกแซง "จิตวิเคราะห์" อื่นๆ กำลังจะเกิดขึ้น มีแนวทางมากมายให้เลือกสรร ตั้งแต่ผู้บริจาคอุจจาระ (FMT) ไปจนถึงแคปซูลเฉพาะสายพันธุ์และโปรแกรมควบคุมอาหาร คำถามไม่ได้อยู่ที่ "ได้ผลจริงหรือไม่" อีกต่อไป แต่เป็นเรื่องของใคร ด้วยวิธีใด และผ่านกระบวนการใด

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวลยังคงเป็นสาเหตุหลักของความพิการ และวิธีการมาตรฐาน เช่น จิตบำบัดและยาบำบัด ไม่ได้ช่วยทุกคน และมักให้คำตอบที่ไม่ครบถ้วน ด้วยเหตุนี้ แนวคิดเรื่อง "แกนลำไส้-สมอง" จึงได้รับความนิยมมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา จุลินทรีย์สร้างสารเมแทบอไลต์ ปรับภูมิคุ้มกัน และผ่านทางเส้นประสาทเวกัสและแกนฮอร์โมน มีอิทธิพลต่อปฏิกิริยาความเครียดและระบบสารสื่อประสาท ความเชื่อมโยงนี้ดูเหมือนจะไม่ใช่เรื่องแปลกใหม่ ในสัตว์ การปลูกถ่ายจุลินทรีย์จะเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม และในมนุษย์ องค์ประกอบและหน้าที่ของชุมชนจุลินทรีย์มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการ

การแทรกแซงสามประเภทกำลังเกิดขึ้นในคลินิก เครื่องมือที่ครอบคลุมที่สุดคือโภชนาการ โดยเน้นที่อาหารสมบูรณ์ ใยอาหาร และโพลีฟีนอล ซึ่งเป็น “ตัวพาเชื้อเพลิง” พรีไบโอติกสำหรับจุลินทรีย์ที่มีประโยชน์และเป็นฐานที่ค่อนข้างปลอดภัย เครื่องมือที่เจาะจงมากขึ้นคือโปรไบโอติก/“ไซโคไบโอติกส์” ซึ่งเป็นสายพันธุ์ที่สามารถมีอิทธิพลต่อการอักเสบ การสังเคราะห์และการเผาผลาญของสารสื่อประสาท และแกนความเครียด และสุดท้าย “การรีเซ็ตทั้งหมด” คือการปลูกถ่ายไมโครไบโอต้า (FMT) ซึ่งแสดงสัญญาณที่ดีอยู่แล้วในการทดลองขนาดเล็กในภาวะซึมเศร้าที่ดื้อยา แต่จำเป็นต้องมีมาตรการด้านความปลอดภัยและการคัดเลือกที่เข้มงวด

ในขณะเดียวกัน วิทยาศาสตร์ยังคงไขปริศนาความสัมพันธ์เชิงสาเหตุและกลไกต่างๆ “จุลินทรีย์ที่มีสุขภาพดี” อาจมีลักษณะแตกต่างกันไปในแต่ละคน และผลทางคลินิกมักไม่ได้ถูกกำหนดโดยองค์ประกอบทางอนุกรมวิธานมากนัก แต่ถูกกำหนดโดยหน้าที่ของชุมชน ซึ่งก็คือโมเลกุลที่จุลินทรีย์เหล่านั้นสร้างขึ้น ดังนั้น การวิเคราะห์แบบมัลติโอมิก (เมแทบอไลต์ ไซโตไคน์ ฮอร์โมนความเครียด) และการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยจึงมีแนวโน้มที่ดี: ใครเหมาะสมกับอาหารเป็นพื้นฐาน ใครควรได้รับโปรไบโอติกเสริม และใครควรได้รับการแทรกแซงที่รุนแรงยิ่งขึ้น

ข้อจำกัดหลักก็ชัดเจนเช่นกัน ได้แก่ กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก โปรโตคอลที่มีความหลากหลาย การขาดมาตรฐานของสายพันธุ์และขนาดยา และความสามารถในการทำซ้ำของไบโอมาร์กเกอร์ที่จำกัด ขั้นตอนต่อไปคือการศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่ที่มีกลไกคู่ขนานเพื่อพิจารณาว่าการแทรกแซงใดและสำหรับกลุ่มย่อยของผู้ป่วยใดที่ปรับปรุงผลลัพธ์ได้จริง ทั้งในฐานะตัวปรับอารมณ์แบบเดี่ยวและในฐานะส่วนเสริมของการรักษามาตรฐาน

สิ่งที่การวิจัยได้แสดงให้เห็นแล้ว

• การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ (FMT)
  การทดลองขนาดเล็กในระยะแรกในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษากำลังแสดงสัญญาณที่ดี โดยผู้เข้าร่วมบางรายรายงานว่าอาการดีขึ้นอย่างรวดเร็วและมีนัยสำคัญ แม้ว่าผลลัพธ์จะแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ปัจจุบันมีการศึกษาแบบ RCT หลายโครงการที่กำลังดำเนินการอยู่สำหรับโรคซึมเศร้า โรคอารมณ์สองขั้ว โรคย้ำคิดย้ำทำ และโรคสมาธิสั้น
• โปรไบโอติกส์เป็นอาหารเสริมสำหรับการรักษา การ
  วิเคราะห์อภิมานของ RCT จำนวน 7 ฉบับ พบว่าโปรไบโอติกส์ช่วยบรรเทาอาการได้เมื่อใช้ร่วมกับการรักษามาตรฐาน แต่ไม่ได้ช่วยบรรเทาอาการเพียงอย่างเดียว ในการศึกษา RCT นำร่องในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการตอบสนองต่อยาต้านอาการซึมเศร้าไม่สมบูรณ์ พบว่าการเสริมด้วยโปรไบโอติกส์หลายสายพันธุ์เป็นเวลา 8 สัปดาห์ ช่วยลดภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวลได้มากกว่ายาหลอก
• การรับประทานอาหารเป็น 'กุญแจสำคัญ'
  ของการปรับเปลี่ยนอาหารแบบเมดิเตอร์เรเนียน ซึ่งช่วยลดอาการซึมเศร้าได้ เหตุผลก็ง่ายๆ คือ เส้นใยอาหารและโพลีฟีนอลเป็น 'เชื้อเพลิง' ของจุลินทรีย์ (พรีไบโอติก) ซึ่งช่วยปรับโครงสร้างระบบนิเวศในวงกว้าง

จุลินทรีย์ "พูดคุย" กับสมองอย่างไร

การศึกษาในสัตว์ได้เชื่อมโยงจุลินทรีย์และฟีโนไทป์ของภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวลเข้าด้วยกันแล้ว ฐานความสัมพันธ์กำลังสะสมในมนุษย์ มีช่องทางการสื่อสารหลายช่องทางและทำงานพร้อมกัน:

• ระบบภูมิคุ้มกัน: จุลินทรีย์ “ปรับเทียบ” ระดับการอักเสบและไซโตไคน์
• แกน HPA (ไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต): อิทธิพลต่อการตอบสนองต่อความเครียดและคอร์ติซอล
• เส้นประสาทเวกัส: “สาย” ตรงจากระบบประสาทในลำไส้สู่สมอง
• เมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์: กรดไขมันสายสั้นสามารถแทรกซึมเข้าไปใน BBB ได้ ในขณะที่กรดไขมันชนิดอื่นสามารถเปลี่ยนแปลงการสังเคราะห์สารสื่อประสาทและปัจจัยการเจริญเติบโตได้

สำคัญ: องค์ประกอบไม่ใช่ทุกสิ่ง แม้ว่าองค์ประกอบของพืชจะเปลี่ยนแปลงไปเล็กน้อย แต่หน้าที่ (โมเลกุลที่ถูกผลิต) อาจเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก ดังนั้น นักวิทยาศาสตร์จึงกำลังมุ่งหน้าสู่มัลติโอมิกส์: การวิเคราะห์ยีน โปรตีน เมตาบอไลต์ และเครื่องหมายภูมิคุ้มกันร่วมกัน

อะไรจะดีกว่ากัน - "รีบูตทั้งหมด" หรือจุดความเครียด?

• FMT ทำให้เกิดการ "รีเซ็ตแบบฮาร์ด" แต่ยากที่จะทราบว่าจุลินทรีย์ตัวใดที่ทำหน้าที่นี้อยู่
• ยาจิตเวชอาจมุ่งเป้าไปที่เป้าหมาย: ในการทดลองหนึ่ง เชื้อBacillus สายพันธุ์หนึ่ง (ซึ่งผลิตโดปามีนและนอร์อิพิเนฟริน) อาจเพิ่มผลของยา SSRI ซึ่งออกฤทธิ์ผ่านเซโรโทนินมากกว่า กลไกการเสริมฤทธิ์กันนี้เป็นเหตุผลหนึ่งที่ควรพิจารณาใช้โปรไบโอติกเป็นยาเสริมฤทธิ์มากกว่าการใช้ทดแทนการรักษา

คอขวดอยู่ที่ไหน (และทำไมจึงยังเร็วเกินไปที่จะวิ่งไปหาแคปซูล)

• ตัวอย่างขนาดเล็กและไบโอมาร์กเกอร์ที่มีสัญญาณรบกวน ในการศึกษาจำนวนหนึ่ง ไซโตไคน์และ BDNF ไม่ได้เปลี่ยนแปลงไป สัญญาณถูกกลบด้วยความแปรปรวน จำเป็นต้องมี RCT ขนาดใหญ่ที่มีกลไก
• ไม่มี "จุลินทรีย์ที่มีสุขภาพดีเพียงตัวเดียว" ผู้คนต่างกันมี "บรรทัดฐาน" ต่างกัน และหน้าที่ต่างๆ มักถูก "ทำซ้ำ" โดยสิ่งมีชีวิตต่างชนิดกัน ทำให้การกำหนดมาตรฐานทำได้ยาก
• เงินและแรงจูงใจ โปรไบโอติกส์นั้นจดสิทธิบัตรได้ยาก และมีกำไรต่ำกว่ายา ส่วน RCT เชิงกลไกขนาดใหญ่นั้นยากที่จะระดมทุนหากไม่ได้รับการสนับสนุนจากรัฐบาลและการกุศล

สิ่งนี้อาจมีความหมายต่อคลินิกในปีต่อๆ ไปอย่างไร

• การแบ่งกลุ่มผู้ป่วย: แผงมัลติโอมิกส์ (เมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์ เครื่องหมายภูมิคุ้มกันและฮอร์โมน) จะช่วยคาดการณ์การตอบสนองต่อยาต้านอาการซึมเศร้าและสารจิตเวช และเลือกการผสมผสาน
• อาหารเป็นฐาน จิตวิเคราะห์เป็นตัวกระตุ้น อาหารเปลี่ยนแปลงระบบนิเวศในวงกว้าง แคปซูล - ในระดับท้องถิ่น เมื่อนำมาใช้ร่วมกันจะได้ผลดีกว่าแยกกัน
• การใช้ยาแบบผสมผสาน: แนวคิดเรื่อง "ยาต้านอาการซึมเศร้า + การบล็อกโดปามีน/นอร์เอพิเนฟริน" ดูเหมือนจะมีแนวโน้มดีในการรักษาภาวะซึมเศร้าวิตกกังวล ซึ่ง SSRI มักจะ "อ่อนกว่า"

สิ่งที่ควรคำนึงถึงในขณะนี้ (ตามข้อมูลของนักวิจัย)

• เราจำเป็นต้องมี RCT ขนาดใหญ่ที่รวบรวมข้อมูลเชิงกลไก (เครื่องหมายภูมิคุ้มกัน สารสื่อประสาท เมตาบอไลต์ การสร้างภาพประสาท) พร้อมกัน
• การจัดการจุลินทรีย์ไม่สามารถทดแทนการบำบัดได้ หลักฐานที่มีคุณภาพดีที่สุดในปัจจุบันคือวิธีการเสริม (อาหาร/โปรไบโอติกส์ ร่วมกับการดูแลมาตรฐาน)
• การปรับแต่งเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้: ผลกระทบขึ้นอยู่กับโปรไฟล์จุลินทรีย์เริ่มต้น ไลฟ์สไตล์ และพันธุกรรม

ความคิดเห็นของผู้เขียน

ผู้เขียนบทความในวารสาร Nature มองโลกในแง่ดีอย่างระมัดระวัง: การเชื่อมต่อระหว่างลำไส้กับสมองได้เติบโตเกินขอบเขตของระยะที่แปลกใหม่ไปแล้ว แต่ก่อนที่จะสามารถนำไปใช้ในทางคลินิกในชีวิตประจำวันได้ จำเป็นต้องมีรากฐานเชิงกลไกที่แข็งแกร่งกว่านี้ ข้อความสำคัญของพวกเขา:

• ไม่ใช่ "ยาแห่งความสุข" แต่เป็นตัวปรับเปลี่ยน จุลินทรีย์เป็นหนึ่งในปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวล แต่ไม่สามารถทดแทนจิตบำบัดและยาบำบัดได้ คาดว่าจะได้รับประโยชน์สูงสุดในรูปแบบเสริม (อาหาร/จิตบำบัด ร่วมกับการดูแลมาตรฐาน)
• จากองค์ประกอบสู่หน้าที่ ประเด็นหลักเปลี่ยนจาก "ใครอาศัยอยู่ในลำไส้" มาเป็น "ลำไส้ทำหน้าที่อะไร" ได้แก่ เมแทบอไลต์ วงจรภูมิคุ้มกันและฮอร์โมน การกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส สิ่งเหล่านี้จำเป็นต้องมีแผงข้อมูลแบบมัลติโอมิกส์และการรวบรวมกลไกแบบขนานใน RCT
• การปรับเปลี่ยนให้เหมาะกับแต่ละบุคคลเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ ไม่มี "จุลินทรีย์ที่ดีต่อสุขภาพเพียงหนึ่งเดียว" การตอบสนองต่ออาหาร โปรไบโอติก หรือ FMT ขึ้นอยู่กับโปรไฟล์จุลินทรีย์พื้นฐาน วิถีชีวิต และพันธุกรรม มีแนวโน้มว่าจะมีการปรับเปลี่ยนไปสู่โปรโตคอลแบบแบ่งชั้นหรือแม้กระทั่ง N-of-1
• โปรไบโอติกส์เป็นตัวกระตุ้น ไม่ใช่ตัวเดียว ในการวิเคราะห์อภิมาน สัญญาณที่ดีที่สุดคือเมื่อมีการเพิ่มสายพันธุ์เข้าไปในการบำบัด (เช่น การใช้ยาต้านเศร้าแบบเซโรโทนินเสริมที่มีผลต่อโดปามีน/นอร์อิพิเนฟริน หรือการอักเสบ)
• FMT - เฉพาะภายใต้กฎระเบียบที่เข้มงวดเท่านั้น แม้จะมีศักยภาพ แต่เป็นเครื่องมือ "หนัก" ที่มีข้อกำหนดด้านความปลอดภัยและการคัดเลือกผู้บริจาค บทบาทของ FMT อยู่ใน RCT ขนาดใหญ่ ไม่ใช่การใช้งานฟรี
• กฎระเบียบและเงินทุนเป็นอุปสรรคสำคัญ ยาที่มีชีวิตนั้นยากที่จะจดสิทธิบัตรและสร้างมาตรฐาน หากปราศจากเงินทุนจากรัฐบาลและกฎระเบียบที่ชัดเจนสำหรับผลิตภัณฑ์ชีวบำบัดที่มีชีวิต ความก้าวหน้าอาจล่าช้า
• การสื่อสารกับผู้ป่วยเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง จำเป็นต้องกำหนดความคาดหวังให้ถูกต้อง การปรับปรุงแก้ไขเป็นไปได้ แต่อาจต้องค่อยเป็นค่อยไปและไม่เหมาะกับทุกคน การยกเลิกการรักษามาตรฐานด้วยตนเองถือเป็นความเสี่ยง

บทสรุป

ความเชื่อมโยงระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และสุขภาพจิตไม่ใช่เรื่องแปลกใหม่อีกต่อไป แต่เป็นทิศทางที่น่าสนใจสำหรับการวิจัยทางคลินิก ณ ขณะนี้ สถานการณ์ที่สมจริงที่สุดคือการใช้อาหารและโปรไบโอติกเป็นอาหารเสริมสำหรับการรักษา ตามด้วยการปรับเปลี่ยนตามบุคคลโดยอิงจากข้อมูลมัลติโอมิกส์ ขั้นตอนต่อไปคือการศึกษาแบบ RCT เชิงกลไกขนาดใหญ่ที่จะบอกว่าจุลินทรีย์ชนิดใดและในสถานการณ์ใดที่ช่วยให้ภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวลเข้าสู่ภาวะสงบ

ที่มา: Simon Makin. เหตุใดการบำรุงจุลินทรีย์ในลำไส้จึงสามารถแก้ปัญหาภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวลได้ Nature (Outlook), 18 สิงหาคม 2025. doi:https://doi.org/10.1038/d41586-025-02633-4