จับให้ได้ก่อนที่จะออกสู่ตลาด: ฐานข้อมูลเชิงทำนายของ DAMD สอนอุปกรณ์ให้รู้จักยาที่ออกแบบมา

สารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท "ที่ออกแบบ" คือกลุ่มโมเลกุลจำนวนมากที่เลียนแบบฤทธิ์ของยาที่เป็นที่รู้จักแต่หลุดรอดการควบคุม สารสังเคราะห์จะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพียงบางส่วน และการค้นหาแบบมาตรฐานในคลังข้อมูลสเปกตรัมมวลก็เงียบงัน ในขณะเดียวกัน สูตรใหม่เหล่านี้ก็ไม่สามารถคาดการณ์ได้ในร่างกายและมีส่วนเกี่ยวข้องกับพิษร้ายแรง ทีมนักวิจัยได้นำเสนอ DAMD ( ฐานข้อมูลเมตาบอไลต์ของยาเสพติด ) ในงานประชุม ACS ฤดูใบไม้ร่วง 2025 ซึ่งเป็นคลังข้อมูลโครงสร้างทางเคมีและสเปกตรัมมวลของเมตาบอไลต์ที่อาจเกิดขึ้นของยาที่ออกแบบ แนวคิดนี้เรียบง่าย: หากคุณมี "ลายนิ้วมือทางทฤษฎี" ของสารในอนาคตและสารที่สลายตัวล่วงหน้า โอกาสในการตรวจพบสารเหล่านี้ในปัสสาวะของผู้ป่วยหรือในการตรวจทางนิติเวชจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก

ความเป็นมาของการศึกษา

ตลาดสารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท “ที่ได้รับการออกแบบ” กำลังเปลี่ยนแปลงเร็วกว่าที่ห้องสมุดห้องปฏิบัติการมาตรฐานจะสามารถปรับปรุงได้ ผู้ผลิตจงใจเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโมเลกุลที่รู้จักอยู่แล้ว (เช่น เฟนทานิล แคทิโนน แคนนาบินอยด์สังเคราะห์ เบนโซไดอะซีพีนชนิดใหม่ ไนทาซีน) เพียงเล็กน้อยเพื่อหลีกเลี่ยงการควบคุมและการทดสอบ สำหรับคลินิก นี่หมายถึงผู้ป่วยที่มีอาการพิษรุนแรงซึ่งการตรวจคัดกรองตามมาตรฐานไม่พบอะไรเลย สำหรับนิติวิทยาศาสตร์พิษวิทยา นี่หมายถึงความล่าช้าในการตรวจจับสาร “ใหม่” และความเสี่ยงของการไม่พบสารที่เป็นสาเหตุการเสียชีวิต

ปัญหาทางเทคนิคมีสองประการ ประการแรก อิมมูโนแอสเซย์ถูกปรับแต่งสำหรับคลาส "เก่า" หลายคลาส และถ่ายโอนไปยังอะนาล็อกใหม่ได้ไม่ดี ประการที่สอง แผงแมสสเปกโตรเมทรีทำงานคล้ายกับ "Shazam สำหรับเคมี": อุปกรณ์จะเปรียบเทียบสเปกตรัมของพีคที่ไม่รู้จักกับข้อมูลอ้างอิงในคลังข้อมูล แต่โมเลกุลที่ออกแบบใหม่กลับไม่มีข้อมูลอ้างอิงดังกล่าว สถานการณ์มีความซับซ้อนทางชีววิทยา: เมแทบอไลต์มักพบในเลือดและปัสสาวะ มากกว่าโมเลกุล "ต้นกำเนิด" เมแทบอไลต์เหล่านี้เกิดขึ้นหลังจากปฏิกิริยาเฟส 1 (ออกซิเดชัน รีดักชัน ไฮโดรไลซิส) และเฟส 2 (กลูคูโรไนเดชัน ซัลเฟต) และอาจมีอนุพันธ์กระจัดกระจายสำหรับสารดั้งเดิมหนึ่งชนิด หากคลังข้อมูล "รู้" เฉพาะสารดั้งเดิม การวิเคราะห์ก็จะพลาดได้ง่าย

ด้วยเหตุนี้ ความสนใจในแมสสเปกโตรมิเตอร์ความละเอียดสูง (HRMS) และเครื่องมืออินซิลิโกที่ทำนายล่วงหน้าว่าเมแทบอไลต์ใดน่าจะมีโอกาสเกิดขึ้นและจะแตกตัวอย่างไรในแมสสเปกโตรมิเตอร์ วิธีการดังกล่าวช่วยเติมเต็มช่องว่างระหว่างการวัดสเปกตรัมอ้างอิงที่หายากและต้องใช้แรงงานมาก กับความต้องการคำตอบที่รวดเร็วในคลินิกทุกวัน แนวคิดนี้เรียบง่าย: หากห้องปฏิบัติการมีลายนิ้วมือทางทฤษฎีของเมแทบอไลต์ที่มีศักยภาพอยู่ในมือ โอกาสในการจำแนกสารใหม่ก่อนที่จะถูกบรรจุอยู่ในหนังสืออ้างอิงแบบคลาสสิกก็จะเพิ่มขึ้นอย่างมาก

ในเชิงองค์กร สิ่งนี้มีความสำคัญไม่เพียงแต่ต่อวิทยาศาสตร์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงภาคปฏิบัติด้วย การรับรู้กลุ่มยาที่ยังไม่เป็นที่รู้จักตั้งแต่เนิ่นๆ ช่วยให้สามารถเลือกวิธีการรักษาได้เร็วขึ้น (เช่น การพิจารณาใช้ยานาโลโซนสำหรับอาการมึนเมาจากโอปิออยด์ทันที) การออกคำเตือนด้านสุขอนามัย และการปรับการทำงานของบริการลดอันตราย สำหรับนิติวิทยาศาสตร์ นี่เป็นวิธีการทำงานเชิงรุกมากกว่าการไล่ตามตลาด อย่างไรก็ตาม ฐานข้อมูล "เชิงทำนาย" ใดๆ จำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องอย่างรอบคอบ โครงสร้างและสเปกตรัมที่คาดการณ์ไว้เป็นสมมติฐานที่ต้องได้รับการยืนยันด้วยข้อมูลจริง มิฉะนั้นความเสี่ยงของการจับคู่ที่ผิดพลาดจะเพิ่มขึ้น ดังนั้น จุดเน้นในปัจจุบันคือการผสานไลบรารีเชิงทำนายเข้ากับข้อมูลอ้างอิงที่ได้รับการยอมรับแล้ว (เช่น SWGDRUG, NIST) และแสดงมูลค่าเพิ่มในกระแสตัวอย่างจริง

พวกเขาทำอย่างไร: จากไลบรารี "พื้นฐาน" สู่การทำนาย

จุดเริ่มต้นคือฐานข้อมูลอ้างอิงของ SWGDRUG (กลุ่มทำงาน DEA) ซึ่งมีสเปกตรัมมวลสารที่ได้รับการยืนยันแล้วมากกว่า 2,000 ชนิดที่ยึดได้จากหน่วยงานบังคับใช้กฎหมาย จากนั้นทีมวิจัยได้จำลองการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของโมเลกุลเหล่านี้และสร้างสารที่คาดว่าจะเป็นสารเมตาบอไลต์ได้เกือบ 20,000 ชนิด พร้อมกับสเปกตรัม "เชิงทฤษฎี" ของสารเหล่านั้น ขณะนี้สเปกตรัมเหล่านี้กำลังได้รับการตรวจสอบความถูกต้องบนชุดข้อมูล "จริง" จากการวิเคราะห์ปัสสาวะแบบไม่ได้กำหนดเป้าหมาย หากพบค่าที่ใกล้เคียงกันในอาร์เรย์ แสดงว่าอัลกอริทึมกำลังเคลื่อนที่ไปในขอบเขตทางเคมีที่ถูกต้อง ในอนาคต DAMD อาจกลายเป็นส่วนเสริมสาธารณะในห้องสมุดนิติวิทยาศาสตร์ในปัจจุบัน

ภายในฐานข้อมูลมีอะไรบ้าง และแตกต่างจากไลบรารีทั่วไปอย่างไร

ต่างจากห้องสมุดเชิงพาณิชย์และของแผนก (เช่น ชุด Mass Spectra of Designer Drugs ที่อัปเดตทุกปี) ซึ่งบรรจุสเปกตรัมที่วัดได้ของสารที่เป็นที่รู้จักอยู่แล้ว DAMD เป็นการพยากรณ์ล่วงหน้า: สมมติฐานดิจิทัลเกี่ยวกับสารเมแทบอไลต์ที่จะปรากฏในโมเลกุลดีไซเนอร์ที่ยังไม่ได้ศึกษา และวิธีที่สารเหล่านั้นจะถูกแยกส่วนในเครื่องแมสสเปกโตรมิเตอร์ การเติมเต็มแบบ "คาดการณ์ล่วงหน้า" เช่นนี้ช่วยปิดช่องว่างหลัก: นักวิเคราะห์ไม่ได้มองหาแค่โมเลกุลเองเท่านั้น แต่ยังมองหาร่องรอยหลังกระบวนการเมแทบอลิซึมด้วย นั่นคือ สิ่งที่พบในตัวอย่างชีวภาพจริงๆ

วิธีการทำงานในทางปฏิบัติ

การคัดกรองแบบเร่งด่วนในสาขาพิษวิทยาทำงานดังนี้: อุปกรณ์จะรับสเปกตรัมมวลของจุดสูงสุดที่ไม่ทราบค่า และนำไปเปรียบเทียบกับแค็ตตาล็อกสเปกตรัมอ้างอิง คล้ายกับ Shazam สำหรับเคมี ปัญหาของสารสังเคราะห์คือไม่มีมาตรฐาน โมเลกุลเป็นของใหม่ เมแทบอไลต์เป็นของใหม่ แค็ตตาล็อกจึงเงียบงัน DAMD ป้อนมาตรฐาน "หลอก" ที่น่าเชื่อถือให้กับอุปกรณ์ ซึ่งเป็นสเปกตรัมที่ได้จากการสร้างแบบจำลองเชิงคำนวณสำหรับเมแทบอไลต์ที่คาดการณ์ไว้ ทีมงานระบุว่าชุดข้อมูลนี้ใช้ SWGDRUG เติมเต็มด้วยสเปกตรัมเชิงทฤษฎีหลายหมื่นชุด และถูกนำไปทดสอบในแค็ตตาล็อกการทดสอบปัสสาวะจริงแล้ว ขั้นตอนต่อไปคือการสาธิตหลักการพิสูจน์หลักฐานในสาขาพิษวิทยาทางนิติเวช

ทำไมคลินิก ห้องปฏิบัติการ และตำรวจจึงต้องการสิ่งนี้?

• ในห้องฉุกเฉิน แพทย์พบเมตาบอไลต์ที่ "น่าสงสัย" ในรายงานปัสสาวะ ซึ่งมีลักษณะคล้ายกับอนุพันธ์ของเฟนทานิล ซึ่งทำให้แพทย์ต้องตัดสินใจอย่างรวดเร็วในวิธีการช่วยเหลือที่ถูกต้อง แม้ว่าสารเดิมจะถูกปกปิดไว้ในส่วนผสมก็ตาม
• ในสาขาพิษวิทยาทางนิติเวช: เป็นไปได้ที่จะตรวจจับ "ผลิตภัณฑ์ใหม่" ในตลาดได้เร็วขึ้น และอัปเดตวิธีการโดยเชิงรุก แทนที่จะเป็นเชิงรับ เมื่อการวางยาพิษเกิดขึ้นแล้ว
• ในห้องปฏิบัติการทรัพยากร: DAMD อาจใช้เป็นส่วนเสริมสำหรับไลบรารีที่มีอยู่แล้ว (NIST, SWGDRUG, ชุดประกอบเชิงพาณิชย์) ช่วยประหยัดเวลาในการถอดรหัสสเปกตรัมด้วยตนเองเป็นเวลาหลายสัปดาห์

ข้อเท็จจริงและตัวเลขที่สำคัญ

• ชื่อและวัตถุประสงค์: ฐานข้อมูลเมตาบอไลต์ของยาเสพติด (DAMD) - ลายเซ็นเมตาบอลิซึมที่คาดการณ์ไว้และสเปกตรัมมวลสำหรับ "สารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทใหม่" (NPS)
• จุดเริ่มต้นของเรา: ฐานข้อมูล SWGDRUG ที่มีสเปกตรัมของสารที่ยึดได้มากกว่า 2,000 ชนิด
• มาตราส่วนการทำนาย: เมตาบอไลต์ที่คาดว่าจะมีประมาณ 20,000 รายการที่มี "ลายนิ้วมือสเปกตรัม" การตรวจสอบจากบุคคลที่สามระบุปริมาณสเปกตรัม MS/MS เชิงทฤษฎีทั้งหมดหลายหมื่นรายการ
• นำเสนอที่ไหน: เอกสาร ACS ฤดูใบไม้ร่วง 2025 (วอชิงตัน 17-21 สิงหาคม) ได้รับการสนับสนุนโดย NIST

หมายเหตุทางเทคนิค

• แหล่งที่มาของ "ข้อมูลอ้างอิง": SWGDRUG - คลังข้อมูลอิเล็กตรอนไอออไนเซชัน (EI-MS) สำหรับสารที่ยึดได้; DAMD - เมแทบอไลต์ของ MS/MS ที่คาดการณ์ไว้สำหรับตัวอย่างชีวภาพ เหตุผลนี้สมเหตุสมผล: ในปัสสาวะ มักจะมองเห็นการสลายตัวได้ชัดเจนกว่า ไม่ใช่ "ต้นกำเนิด"
• การสร้างแบบจำลองการแตกตัว: บทวิจารณ์ในสื่อชี้ให้เห็นถึงการใช้การจำลอง CFM-ID ที่มีความเที่ยงตรงสูงเพื่อสร้างสเปกตรัมเชิงทฤษฎีที่พลังงานการชนกันต่างกัน (ซึ่งเพิ่มโอกาสในการตกลงกันในวิธีการต่างๆ)
• การตรวจสอบ: การเปรียบเทียบกับอาร์เรย์การวิเคราะห์ปัสสาวะที่ไม่ได้กำหนดเป้าหมาย (รายการของจุดสูงสุด/สเปกตรัมที่ตรวจพบทั้งหมด) เพื่อกรองโครงสร้างที่ไม่สมจริงออกและสร้างแบบจำลองที่เหมาะสม

สิ่งนี้ไม่ได้หมายความว่าอะไร

• ไม่ใช่ "ไม้กายสิทธิ์" DAMD ยังคงเป็นห้องสมุดวิจัยที่จัดแสดงในการประชุมทางวิทยาศาสตร์ และจะนำไปปฏิบัติจริงหลังจากการตรวจสอบและเผยแพร่สู่ระบบนิเวศอุปกรณ์
• อาจมีข้อผิดพลาดได้ สเปกตรัมที่ทำนายไว้เป็นแบบจำลอง ไม่ใช่การวัด ความน่าเชื่อถือของสเปกตรัมขึ้นอยู่กับวิถีเมแทบอลิซึมทางเคมีที่น่าเชื่อถือและกลไกการแยกส่วนที่ถูกต้อง
• ตลาดมีความยืดหยุ่น ผู้ผลิตสารสังเคราะห์เปลี่ยนสูตรได้อย่างรวดเร็ว DAMD ชนะเพราะสามารถขยายขนาดและคาดการณ์ผลใหม่ได้อย่างรวดเร็ว แต่การแข่งขันก็ยังคงดำเนินต่อไป

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• โครงการนำร่องด้านพิษวิทยา: แสดงให้เห็นว่าการเพิ่ม DAMD ลงในไลบรารีปัจจุบันช่วยเพิ่มความไวและความแม่นยำสำหรับ NPS ในสตรีมตัวอย่างในโลกแห่งความเป็นจริง
• การบูรณาการกับชุดเชิงพาณิชย์: "การติดกาว" เข้ากับการเผยแพร่รายปีของห้องสมุดยาออกแบบและการค้นหาอัตโนมัติแบบไม่กำหนดเป้าหมาย
• การเผยแพร่ที่โปร่งใส: ทำให้ DAMD พร้อมใช้งานสำหรับชุมชน (เวอร์ชัน รูปแบบ เมตาดาต้า) เพื่อให้สามารถใช้งานได้ไม่เพียงแต่โดยห้องปฏิบัติการของรัฐบาลกลางเท่านั้น แต่ยังรวมถึง LVC ในระดับภูมิภาคด้วย

ที่มาของข่าว: ข่าวเผยแพร่ของ American Chemical Societyเกี่ยวกับการบรรยายของ ACS ในฤดูใบไม้ร่วงปี 2025 เรื่อง " การสร้างฐานข้อมูลที่ดีกว่าเพื่อตรวจจับยาที่ออกแบบมา " คำอธิบายของโครงการ DAMD และการตรวจสอบความถูกต้อง ฐานข้อมูลแหล่งที่มาของ SWGDRUG บริบทเกี่ยวกับห้องสมุดเชิงพาณิชย์ที่มีอยู่