ไม่ต้องใช้ยาและกดภูมิคุ้มกัน: การปลูกถ่ายเซลล์เบต้าสำหรับโรคเบาหวานครั้งแรกของโลก

ในกรณีพิเศษ ชายอายุ 42 ปี มีประวัติเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 รุนแรงมา 37 ปี ได้รับการปลูกถ่ายเซลล์เบต้าเซลล์ไอส์เล็ตดัดแปลงพันธุกรรมจากผู้บริจาคโดยไม่ใช้ยากดภูมิคุ้มกันแม้แต่หยดเดียว นักวิจัยจากสวีเดนและนอร์เวย์ใช้ CRISPR–Cas12b เพื่อกำจัดเครื่องหมาย HLA I และ II ที่สำคัญ จากนั้นจึงกระตุ้นการแสดงออกของ CD47 ที่ “ไม่ใช่ตัวเอง” เพื่อให้เซลล์ “หลอมรวม” กับเนื้อเยื่อของผู้รับและหลีกเลี่ยงการปฏิเสธทั้งแบบปรับตัวและแบบมีมาแต่กำเนิด การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารNEJM

จัดยังไงคะ?

1. การแยกและการแก้ไข

• เซลล์เกาะของผู้บริจาคถูก "บด" ให้เป็นเซลล์เบตาเดี่ยว
• CRISPR–Cas12b “กำจัด” ยีน B2M และ CIITA (ซึ่งเป็นพื้นฐานของ HLA-I และ HLA-II)
• การถ่ายโอนยีน Lentiviral แทรกยีน CD47 เข้าไปในเซลล์ ทำให้สามารถบล็อกการโจมตีของแมคโครฟาจและเซลล์ NK ได้
• ผลิตภัณฑ์ UP421 สุดท้ายประกอบด้วยเซลล์ที่มี HLA I ลบประมาณ 86%, HLA II ลบ 100% และเซลล์ที่เสริมด้วย CD47 เกือบ 50%

2. การปลูกถ่าย

• เซลล์เบตาที่แก้ไขแล้วจำนวน 79.6 ล้านเซลล์ถูกฉีดเข้ากล้ามเนื้อปลายแขน โดยฉีดเป็น "เม็ด" เล็กๆ จำนวน 17 เม็ดตามแนวเส้นใย
• ผู้ป่วยไม่ได้รับสเตียรอยด์, แอนตี้-CD3, หรือไซโคลสปอริน

3. การควบคุมภูมิคุ้มกัน

• เซลล์เกาะเล็ก ๆ ทั่วไป (ไม่ได้รับการแก้ไข) และการน็อกเอาต์สองครั้งกระตุ้นให้เกิดเซลล์ T ที่มีประสิทธิภาพและการตอบสนองโดยกำเนิด: กิจกรรมสูงสุดในวันที่ 7–21 สลับ IgM→IgG อย่างชัดเจน และความเป็นพิษต่อเซลล์ในค็อกเทล PBMC+ซีรั่ม
• เซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่อง (HIP) สามารถมีชีวิตอยู่ได้ 12 สัปดาห์โดยไม่มีหลักฐานการปฏิเสธ แอนติบอดี หรือความเป็นพิษต่อเซลล์

4. การฟื้นฟูการทำงานของตับอ่อน

• เมื่อถึงสัปดาห์ที่ 0 จะไม่มี C-peptide แต่หลังจากการปลูกถ่าย 4–12 สัปดาห์ ผู้ป่วยมีระดับ C-peptide เพิ่มขึ้นตามระดับกลูโคสเมื่อรับประทานอาหาร
• ในเวลาเดียวกัน EHD ลดลง 42% และปริมาณอินซูลินจากภายนอกรายวันได้รับการปรับเพิ่มขึ้นเพื่อป้องกัน "ภาวะเพิ่มสูงขึ้น" เพื่อปกป้องการปลูกถ่ายใหม่
• PET-MRI ยืนยันการอยู่รอดและการสร้างหลอดเลือดของ "เกาะ" ในกล้ามเนื้อ

ความปลอดภัยและผลข้างเคียง

ในช่วง 12 สัปดาห์ มีการบันทึกเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เพียง 4 เหตุการณ์ (ภาวะหลอดเลือดดำอักเสบชนิดไม่รุนแรงและอาการชาที่มือ) ซึ่งไม่มีเหตุการณ์ใดร้ายแรงหรือเกี่ยวข้องกับเซลล์ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรม

ความสำคัญของการศึกษา

• บุคคลแรกของโลกที่ได้รับการปลูกถ่ายเกาะเซลล์ต้นกำเนิดจากพันธุกรรมภายนอกที่ขาดภูมิคุ้มกันโดยไม่เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง
• การแสดงออกมากเกินไปของ CRISPR–Cas12b + CD47 ได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถปกป้องเซลล์ T เซลล์ NK แมคโครฟาจ และแอนติบอดี
• ความเป็นไปได้ทางคลินิกได้รับการยืนยันแล้ว: การหลั่งอินซูลินที่เสถียรและตามสรีรวิทยาจากเซลล์ที่ปลูกถ่าย

“นี่คือการพิสูจน์แนวคิดที่ว่าเซลล์เบต้า ‘ที่มองไม่เห็น’ ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมสามารถช่วยชีวิตผู้ป่วยจากการต้องกินยาและยากดภูมิคุ้มกันตลอดชีวิตได้” ดร. โยฮัน โชน ให้ความเห็น

ขั้นตอนต่อไป

การเพิ่มปริมาณเซลล์จนถึงระดับที่ทำให้ไม่ต้องพึ่งอินซูลินอีกต่อไปและการสังเกตอาการนานขึ้น การปลูกถ่ายเซลล์แบบนี้หลายๆ ครั้งอาจช่วยสร้างโอกาสที่แท้จริงในการ "รักษา" ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 หลายล้านคนในอนาคตได้