'อายุเลือด' เทียบกับมะเร็งลำไส้: นาฬิกาเอพิเจเนติกส์ทำนายความเสี่ยงในสตรีวัยหมดประจำเดือน

นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าอายุทางเอพิเจเนติก (epigenetic age) ซึ่งคำนวณจากกระบวนการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอในเม็ดเลือดขาว มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในอนาคตของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) ในสตรีวัยหมดประจำเดือน ภาวะเลือดจางและการแก่ก่อนวัยตามนาฬิกาเอพิเจเนติกทำนายความน่าจะเป็นที่สูงขึ้นของการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) หลังจากสังเกตอาการเป็นเวลาหลายปี ขณะเดียวกัน การรับประทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพช่วยลดความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น และความสามารถในการทนต่อการผ่าตัดเอารังไข่ทั้งสองข้างออกก่อนกำหนด (การผ่าตัดรังไข่ก่อนวัยหมดประจำเดือน) ท่ามกลางภาวะเอพิเจเนติกที่แก่ก่อนวัย กลับมาพร้อมกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด ผู้เขียนเชื่อว่าเครื่องหมายบ่งชี้ความแก่ทางชีวภาพก่อนการวินิจฉัย (ก่อนตรวจพบมะเร็ง) สามารถช่วยคัดเลือกผู้หญิงเข้ารับการตรวจคัดกรองได้อย่างแม่นยำยิ่งขึ้น

ความเป็นมาของการศึกษา

โดยทั่วไปแล้วมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักมักเป็นเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับอายุ โดยผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 90% มักเกิดหลังอายุ 50 ปี แต่อายุที่ถือเป็น "ข้อมูลในหนังสือเดินทาง" ไม่ได้เป็นคำอธิบายที่เพียงพอสำหรับสาเหตุที่ทำให้ผู้ป่วยโรคนี้แตกต่างกันมาก อายุที่แท้จริงทางชีววิทยาสะท้อนถึงอิทธิพลที่สะสมจากสภาพแวดล้อมและพฤติกรรม (โรคอ้วน กิจกรรม โภชนาการ) ซึ่งส่งผลต่อเอพิจีโนม โดยเฉพาะอย่างยิ่งรูปแบบเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ ดังนั้นจึงมีความสนใจในนาฬิกาเอพิเจเนติก (DNAm-age) ซึ่งสอดคล้องกับอายุตามปฏิทินในเนื้อเยื่อหลายชนิด และสะท้อนถึงอิทธิพลของวิถีชีวิตที่มีต่อการทำงานของโมเลกุลเมื่อเวลาผ่านไป

ในขณะเดียวกัน สัญญาณ DNAm ในเนื้อเยื่อเนื้องอกก็มีพฤติกรรมที่ขัดแย้งกัน กล่าวคือ เนื่องจากการ “ฟื้นฟู” ของโคลน (การขยายตัวของกลุ่มเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิด) นาฬิกาในเนื้องอกเองจึงมักแสดงอายุ “ที่อายุน้อยที่สุด” ซึ่งทำให้นาฬิกาเหล่านี้ไม่สามารถทำนายความเสี่ยงได้ การหาเครื่องหมายบ่งชี้การพยากรณ์โรคก่อนการวินิจฉัยและในเลือดจึงสมเหตุสมผลกว่า เนื่องจากเม็ดเลือดขาวเป็นเนื้อเยื่อที่เข้าถึงได้ ซึ่งนาฬิกา epigenetic สามารถบันทึกกลไกการก่อมะเร็งทั้งในระบบต่างๆ ผ่านวงจรภูมิคุ้มกันและเมแทบอลิซึมของเลือด และผลกระทบสะสมจากวิถีชีวิต

เพื่อลดสัญญาณรบกวนจากความแตกต่างทางเชื้อชาติในการแก่ชราของเอพิเจโนมและความหลากหลายของกลุ่มตัวอย่าง เราจึงมุ่งเน้นไปที่สตรีวัยหมดประจำเดือนผิวขาวจากกลุ่มตัวอย่างที่คาดการณ์ไว้ของ WHI และกลุ่มตัวอย่างที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องของ EPIC-Italy โดยวัดอายุ DNAm ก่อนการวินิจฉัยโดยใช้นาฬิกาสามแบบที่กำหนดไว้ (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge) การออกแบบนี้ช่วยให้เราประเมินได้ว่าการแก่ชราของเอพิเจเนติกที่เร่งขึ้นนั้นสามารถทำนายความเสี่ยงต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในอนาคตได้หรือไม่ และความสัมพันธ์นี้แปรผันตามปัจจัยที่ปรับเปลี่ยนได้ เช่น คุณภาพอาหาร กิจกรรม การวัดส่วนต่างๆ ของร่างกาย และการแทรกแซงทางการสืบพันธุ์ เช่น การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างก่อนวัยหมดประจำเดือนหรือไม่

แรงจูงใจอยู่ที่การปฏิบัติจริง: หาก “อายุของเลือด” บ่งชี้ความเสี่ยงต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้อย่างแท้จริง และความสัมพันธ์ของมะเร็งได้รับการบรรเทาลงด้วยการรับประทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพ เครื่องหมายดังกล่าวสามารถนำไปใช้ในแนวทางการตรวจคัดกรองเฉพาะบุคคลได้ เช่น ผู้ที่ควรจะติดต่อเพื่อส่องกล้องลำไส้ใหญ่แต่เนิ่นๆ และติดตามผลบ่อยขึ้น ขณะเดียวกัน การเปรียบเทียบเลือดกับชุดตรวจเนื้อเยื่อ (TCGA, GEO) จะช่วยชี้แจงว่าเหตุใดการพยากรณ์โดยเนื้อเยื่อเนื้องอกจึง “อายุน้อยกว่า” และพยากรณ์ความเสี่ยงได้แย่กว่า ในขณะที่เลือดก่อนการวินิจฉัยให้ข้อมูลในการป้องกันได้ดีกว่า

ดำเนินการอย่างไร?

งานวิจัยนี้ใช้ข้อมูลจาก WHI ซึ่งเป็นกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ของสตรีวัยหมดประจำเดือนในสหรัฐอเมริกา ฐานข้อมูลประกอบด้วยผู้เข้าร่วมผิวขาว 955 คนที่ไม่มีมะเร็งในช่วงเริ่มต้น โดยเฉลี่ยตลอดระยะเวลาติดตาม 17 ปี มี 29 คนที่เกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามระยะแรก อายุทางอีพิเจเนติกส์ถูกประเมินโดยใช้ "นาฬิกา" ที่ได้รับการยอมรับสามแบบ ได้แก่ Horvath, Hannum และ Levine (PhenoAge) ในดีเอ็นเอของเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลายที่นำมาวิเคราะห์ก่อนการวินิจฉัยนาน ผลลัพธ์ได้รับการยืนยันในกลุ่มตัวอย่างอิสระ EPIC-Italy (ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลาม 79 ราย และกลุ่มควบคุม 340 ราย) และเปรียบเทียบกับข้อมูลเนื้อเยื่อจาก TCGA และ GEO ซึ่งมีการวิเคราะห์เมทิลเลชันในเนื้องอกและเนื้อเยื่อปกติที่อยู่ติดกัน แบบจำลองได้พิจารณาปัจจัยเสี่ยงที่คุ้นเคย (ดัชนีมวลกาย (BMI), เส้นรอบวง, โภชนาการ, แอลกอฮอล์, การสูบบุหรี่, กิจกรรม) และองค์ประกอบของเม็ดเลือดขาวสำหรับ "นาฬิกา"

สิ่งสำคัญอยู่ที่ตัวเลข

ผู้เขียนได้ทดสอบโดยตรงว่า หากอายุ epigenetic มากกว่าอายุหนังสือเดินทาง (การเร่งความเร็ว) จะเกิดอะไรขึ้นกับความเสี่ยงของ CRC ในปีต่อๆ ไป?

• ทุกๆ "อายุเอพิเจเนติกส์" ทุกๆ "1 ปี" จะมีความเสี่ยงต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในอนาคตเพิ่มขึ้นประมาณ 10% เมื่อวิเคราะห์เป็น "หลายทศวรรษ" ผลกระทบยิ่งรุนแรงยิ่งขึ้นไปอีก: อายุ DNAm ที่เพิ่มขึ้น 10 ปี สอดคล้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นประมาณ 4 เท่า
• เมื่อแสดงการแก่ชราที่เร่งขึ้น/ชะลอลงเป็นหมวดหมู่ (ACC - เร่งขึ้น เทียบกับ DCC - ชะลอลง) ผู้หญิงที่แก่ชราที่เร่งขึ้นจะมีเวลาในการเกิดมะเร็งสั้นกว่าและมีความเสี่ยงสูงกว่าผู้หญิงที่แก่ชราที่ชะลอลงประมาณ 5-10 เท่า
• ปัจจัยที่สามารถแก้ไขได้ไม่ได้เป็นเพียงแค่ “ภูมิหลัง” เท่านั้น: ในสตรีที่รับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ ไม่พบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในกลุ่ม “วัยชราเร็วขึ้น” เมื่อเทียบกับกลุ่ม “วัยชราช้าลง” การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกตั้งแต่อายุยังน้อยร่วมกับวัยชราเร็วขึ้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

CRC เป็นเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับอายุ แต่อายุที่เห็นได้ชัดนั้นอธิบายได้ยากว่าทำไมคนสองคนจึงมีความเสี่ยงที่แตกต่างกัน "นาฬิกา" ของ epigenetic จะบันทึกร่องรอยทางชีวภาพของสภาพแวดล้อมและพฤติกรรม ตั้งแต่น้ำหนักตัวที่มากเกินไปไปจนถึงกิจกรรมต่างๆ ดังนั้นจึงสามารถกลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเบื้องต้นในการคัดกรองได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากใช้ร่วมกับแบบสอบถามเกี่ยวกับวิถีชีวิต นอกจากนี้ สิ่งสำคัญอีกอย่างหนึ่งคือ นาฬิกาเนื้อเยื่อในเนื้องอกเองกลับให้อายุที่ "อ่อนกว่า" เนื่องจากการ "ฟื้นฟู" ของเซลล์มะเร็ง (การขยายตัวของเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิด) ดังนั้นเลือดก่อนการวินิจฉัยจึงดูเหมาะสมกว่าสำหรับการพยากรณ์โรค

รายละเอียดที่ควรพิจารณาอย่างใกล้ชิด

ในหัวข้อเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่าง “นาฬิกา” กับปัจจัยเสี่ยงที่เป็นนิสัย ผู้เขียนพบแนวโน้มที่คาดการณ์ไว้ นั่นคือ ยิ่งค่าดัชนีมวลกาย (BMI) และอัตราส่วนเอวต่อสะโพกสูงขึ้น นาฬิกาก็ยิ่ง “แก่” ขึ้น และการออกกำลังกายสัมพันธ์กับการเร่งตัวที่น้อยลง (ประมาณลบ “หนึ่งปี” ตามข้อมูลของ AgeAccelDiff) สัญญาณพฤติกรรมบางอย่างมีความคลุมเครือ และขึ้นอยู่กับว่าเราพิจารณาตัวอย่างทั้งหมด หรือพิจารณาเฉพาะผู้หญิงที่ต่อมาเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนต้น (เช่น จากการดื่มแอลกอฮอล์และการสูบบุหรี่) สิ่งนี้เน้นย้ำว่า “นาฬิกา” คือรอยประทับสะสมของอิทธิพลต่างๆ ไม่ใช่เส้นของนิสัยใดๆ

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ

แนวคิดนี้เรียบง่าย คือ การประเมิน "อายุของเลือด" หลายปีก่อนที่จะเกิดโรค และเสริมการป้องกันอย่างแม่นยำในจุดที่การแก่เร็วขึ้นอย่างเห็นได้ชัดที่สุด

• ผู้ที่มีความเกี่ยวข้องโดยเฉพาะ: ผู้หญิงอายุ 50 ปีขึ้นไปที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ (โรคอ้วน ออกกำลังกายน้อย WHR สูง) เช่นเดียวกับผู้หญิงที่ได้รับการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างก่อนวัยหมดประจำเดือน
• วิธีปฏิบัติอย่างชาญฉลาด: เพิ่มการคัดกรองและการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตในกลุ่มที่มีการแก่ก่อนวัยอันควรโดยเน้นที่การรับประทานอาหารที่มีคุณภาพ - ในการศึกษานี้ พบว่าสิ่งนี้จะช่วยลดความเสี่ยงเพิ่มเติมได้
• ข้อจำกัดของวิธีการอยู่ที่ใด: ปัจจุบันเป็นเพียงเครื่องมือทางวิทยาศาสตร์ ไม่ใช่การวิเคราะห์แบบปกติ จำเป็นต้องมีมาตรฐาน เกณฑ์ และการประเมินประโยชน์ทางคลินิก นอกเหนือไปจากตัวทำนายทั่วไป (ประวัติครอบครัว เนื้องอก การตรวจเลือดในอุจจาระ การส่องกล้องลำไส้ใหญ่)

จุดแข็งและข้อจำกัด

นี่คือการออกแบบแบบคาดการณ์ล่วงหน้าโดยใช้เลือดก่อนการวินิจฉัยและการตรวจสอบความถูกต้องในกลุ่มประชากรอิสระ ผู้เขียนยังได้เปรียบเทียบเลือดกับข้อมูลเนื้อเยื่อด้วย อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยในกลุ่มตัวอย่างหลักมีจำนวนน้อย (n=29) และกลุ่มประชากรหลักทั้งหมดเป็นผู้หญิงผิวขาววัยหมดประจำเดือน ซึ่งจำกัดความสามารถในการถ่ายโอนข้อมูล การอนุมานกลุ่มย่อยโดยใช้การผสมผสานวิถีชีวิตอาจไม่เสถียรเนื่องจากจำนวนผู้ป่วยน้อย ชุดการตรวจสอบความถูกต้องมีตัวแปรร่วมน้อย และแพลตฟอร์มเมทิลเลชันมีความแตกต่างกัน (450K เทียบกับ EPIC) แม้ว่าผู้เขียนจะตรวจสอบว่าสิ่งนี้ไม่ได้ทำลายการประมาณค่า "นาฬิกา" สุดท้าย นาฬิกาเอพิเจเนติกส์ยังไม่ใช่ปัจจัยเชิงสาเหตุ แต่เป็นเครื่องหมายความเสี่ยง

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ทีมวิจัยเสนอให้สร้างนาฬิกา epigenetic ของลำไส้ใหญ่ โดยคำนึงถึงไมโครไบโอมและอาหาร และทดสอบว่าการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตช่วยลดการเร่ง epigenetic และความเสี่ยงที่แท้จริงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และลำไส้ใหญ่ส่วนปลายหรือไม่ หากสามารถกำหนดอัลกอริทึมและเกณฑ์มาตรฐานให้เป็นมาตรฐานได้ ก็อาจนำ "อายุเลือด" เข้ามาเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการคัดกรองเฉพาะบุคคลได้ เช่น ใครควรได้รับการส่องกล้องลำไส้ใหญ่เร็วขึ้น ใครควรได้รับการตรวจติดตามบ่อยขึ้น และใครควรได้รับการตรวจพื้นฐาน

ข้อคิดสั้นๆ จากบทความ

• AgeAccelDiff และ IEAA คืออะไร?
  AgeAccelDiffคือ "อายุที่นาฬิกาเดินเร็วกว่าอายุหนังสือเดินทางเท่าใด" ส่วนIEAAคือการเร่งอายุ "ภายใน" (ส่วนที่เหลือของ "นาฬิกา" หลังจากพิจารณาองค์ประกอบของเซลล์เม็ดเลือดแล้ว) ตัวบ่งชี้ทั้งสองนี้ใช้เป็นตัวชี้วัดแบบต่อเนื่องและแบบไบนารี
• นับ "นาฬิกา" อะไร?
  Horvath, Hannum และ Levine แบบคลาสสิก (PhenoAge) - ทั้งสองมีความสอดคล้องกันเป็นอย่างดีกับอายุหนังสือเดินทางในเนื้อเยื่อต่างๆ และมีความอ่อนไหวต่อผลรวมของผลกระทบทางพันธุกรรมและพฤติกรรม
• ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเท่าใด?
  ~+10% สำหรับแต่ละปี epigenetic ที่ "เพิ่มขึ้น", ~×4 สำหรับแต่ละ "+10 ปี"; ACC (การเร่งความเร็ว) เทียบกับ DCC (การชะลอตัว) - ประมาณ ×5-10 ค่าเหล่านี้เป็นค่าประมาณภายในกลุ่มตัวอย่างที่ศึกษา ในทางปฏิบัติ จำเป็นต้องได้รับการยืนยันในการศึกษาขนาดใหญ่

ที่มา: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. อายุทางเอพิเจเนติกและฟีโนไทป์ของการแก่ชราที่เร่งขึ้น: ไบโอมาร์กเกอร์ของเนื้องอกสำหรับทำนายมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276