ยีนบำบัด PSAT1: ความก้าวหน้าในการฟื้นฟูกล้ามเนื้อหัวใจหลังภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน

นักวิทยาศาสตร์จาก RIKEN (ประเทศญี่ปุ่น) มหาวิทยาลัยเกียวโต และมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด เปิดเผยโปรโตคอลการฟื้นฟูหัวใจอันทรงพลังในTheranostics: การส่งมอบ RNA ที่ดัดแปลง PSAT1 (modRNA) เพียงครั้งเดียวหรือเวกเตอร์ AAV ที่มี ยีน Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) ไปยังบริเวณที่เกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย จะกระตุ้นการสังเคราะห์เซอรีนภายในร่างกาย ซึ่งนำไปสู่การแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในการทำงานของหัวใจห้องล่างซ้าย

ทำไมต้อง PSAT1?

หลังจากเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจในผู้ใหญ่จะสูญเสียความสามารถในการแบ่งตัวเกือบทั้งหมด และบริเวณแผลเป็นจะเต็มไปด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ซึ่งนำไปสู่การลดลงของการทำงานของปั๊ม PSAT1 เร่งปฏิกิริยาขั้นตอนแรกที่จำกัดอัตราของวิถีการสังเคราะห์เซอรีน (SSP) จากไกลโคไลติก อินเทอร์มีเดียต 3-ฟอสโฟกลีเซอเรต เซอรีนเป็นสารตั้งต้นสำคัญสำหรับการเผาผลาญคาร์บอนหนึ่งอะตอม การสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ และการป้องกันความเครียดออกซิเดชันโดยกลูตาไธโอน

แบบจำลองเมาส์ก่อนคลินิก

1. การเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย: การอุดตันของหลอดเลือดหัวใจส่วนหน้าซ้าย (LAD) ในหนู C57BL/6

2. การส่งมอบการบำบัด: การให้ยาครั้งเดียวในบริเวณรอบกล้ามเนื้อหัวใจตาย

   • PSAT1-modRNA (สลายตัวอย่างรวดเร็ว ไม่มีการรวมจีโนม)

   • AAV9-PSAT1 (การแสดงออกในระยะยาว)

3. การตรวจยืนยันการแสดงออก: พบระดับ PSAT1 สูงสุดที่ 24–48 ชั่วโมง (modRNA) หรือ 7–14 วัน (AAV9) โดยการบล็อตเวสเทิร์นและอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์

4. ผลลัพธ์หลังจาก 4-6 สัปดาห์:

   • การแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ: เซลล์ Ki67⁺/cTnT⁺ เพิ่มขึ้น 2.5 เท่าในบริเวณขอบของแผลเป็น (p<0.001)

   • ฟังก์ชัน LV: เศษส่วนการดีดออก (EF) เพิ่มขึ้นจาก 35% เป็น 50–52% (ควบคุม – 38%)

   • ขนาดแผลเป็น: พื้นที่เนื้อเยื่อเกี่ยวพันลดลง 40% (Masson's trichrome, p<0.001)

   • การสร้างหลอดเลือดใหม่: ความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอย CD31⁺ เพิ่มขึ้น 60% ในบริเวณที่ได้รับการรักษา

การยืนยันในแบบจำลองหมู

1. แบบจำลองหมูจิ๋ว: การอุดตันของ LAD เฉียบพลันในหมูจิ๋วยูคาทาน
2. AAV9-PSAT1: การส่งมอบยาครั้งเดียวไปยังกล้ามเนื้อหัวใจในระหว่างการสร้างหลอดเลือดใหม่ (คล้ายกับการใส่ขดลวด)
3. ผลลัพธ์หลังจาก 8 สัปดาห์:

• EF เพิ่มขึ้น 12% (จาก 30% เป็น 42%)
• รอยแผลเป็นลดลง 25%
• ความปลอดภัย: ไม่พบภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ การอักเสบนอกเป้าหมาย หรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเวกเตอร์

ชิ้นส่วนเครื่องจักรกล

• ผลการศึกษาเมตาโบโลมิกส์แสดงให้เห็นว่า:

  • ปริมาณเซอรีนและกลูตาไธโอนในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจเพิ่มขึ้นร้อยละ 45

  • ลด ROS ลง 35% ช่วยปกป้องเซลล์จากภาวะอะพอพโทซิส

• โซนชายแดน scRNA-seq:

  • เพิ่มการแสดงออกของ Ccnd1, Mki67, Aurkb (เครื่องหมายการแพร่พันธุ์)

  • การกระตุ้นของ Vegfa, Angpt2 (การสร้างเส้นเลือดใหม่)

• การน็อคเอาท์ PSAT1 ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจด้วย CRISPR ทำให้ผลการรักษาทั้งหมดหายไป ยืนยันถึงความจำเพาะ

คำกล่าวของผู้เขียน

“PSAT1 เปิดโอกาสให้เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจแบ่งตัว ฟื้นฟูการทำงานของหัวใจที่สูญเสียไปหลังจากหัวใจวาย” ดร. สึจิ มาซาฮิโระ กล่าว
“แบบจำลองหมูแสดงให้เห็นถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก: สามารถใช้ AAV9-PSAT1 ร่วมกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้โดยไม่เพิ่มความซับซ้อนให้กับกระบวนการมากนัก” ศาสตราจารย์หลี่ เฉิน จากมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด กล่าวเสริม

โอกาสสำหรับการแปลทางคลินิก

1. ระยะที่ 1: การประเมินความปลอดภัยและขนาดยาของ PSAT1-modRNA ในผู้ป่วย STEMI เฉียบพลันในช่วง 24–72 ชั่วโมงแรกหลังการสร้างหลอดเลือดใหม่
2. ระยะที่ II/III: การเปรียบเทียบ AAV9-PSAT1 กับกลุ่มควบคุมเพื่อการปรับปรุง EF การลดแผลเป็น และการกลับเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล
3. ไบโอมาร์กเกอร์ตอบสนอง: ระดับเซอรีน/กลูตาไธโอนในพลาสมา, CM-MRI ของปริมาตรของเนื้อตาย, มาร์กเกอร์อะพอพโทซิสในชิ้นเนื้อ

บทสรุป

การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงวิธีการใหม่ในการสังเคราะห์ยีน-เมแทบอลิซึมเพื่อการฟื้นฟูหัวใจ: การกระตุ้นการสังเคราะห์ซีรีนชั่วคราวผ่าน PSAT1 ช่วยให้เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจในผู้ใหญ่กลับเข้าสู่วงจรเซลล์ ขยายเครือข่ายหลอดเลือดฝอย และฟื้นฟูการทำงานหลังภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน การบำบัดด้วยยีนและ modRNA ที่มุ่งเป้าไปที่ PSAT1 มีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนรูปแบบการรักษาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน โดยการลดการเกิดแผลเป็นและลดความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลว