ระบุโปรตีนที่รับผิดชอบต่อโรคอักเสบทางพันธุกรรม

ทีมนักวิจัย

งานวิจัยเรื่อง “การสูญเสียการทำงานของ SHARPIN ในมนุษย์แบบ Biallelic ทำให้เกิดการอักเสบและภูมิคุ้มกันบกพร่อง” ได้รับการตีพิมพ์ใน Nature Immunology

สารประกอบยูบิควิตินเชิงเส้น (LUBAC) ซึ่งประกอบด้วยโปรตีน HOIP, HOIL-1 และ SHARPIN ได้รับการยอมรับมานานแล้วว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษาภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน การศึกษาก่อนหน้านี้ในหนูแสดงให้เห็นผลร้ายแรงจากการสูญเสีย SHARPIN ซึ่งนำไปสู่โรคผิวหนังอักเสบรุนแรงเนื่องจากเซลล์ผิวหนังตายมากเกินไป อย่างไรก็ตาม ผลที่ตามมาโดยเฉพาะของการขาด SHARPIN ต่อสุขภาพของมนุษย์ยังคงไม่ชัดเจน

ทีมวิจัยรายงานเป็นครั้งแรกถึงมนุษย์ 2 คนที่ขาด SHARPIN ซึ่งแสดงอาการของภาวะเงินเฟ้อและภูมิคุ้มกันบกพร่อง แต่โดยไม่คาดคิดกลับไม่มีปัญหาทางผิวหนังอย่างที่พบในหนู

จากการตรวจสอบเพิ่มเติม พบว่าบุคคลเหล่านี้มีการตอบสนอง NF-κB ตามปกติที่บกพร่อง ซึ่งเป็นเส้นทางที่สำคัญสำหรับการตอบสนองภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ พวกเขายังมีความไวต่อการตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากสมาชิกของกลุ่มปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก (TNF) การรักษาผู้ป่วยที่ขาด SHARPIN หนึ่งรายด้วยการบำบัดด้วยยาต้าน TNF ซึ่งยับยั้งการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNF โดยเฉพาะ ส่งผลให้ภาวะเงินเฟ้อและการแสดงออกทางคลินิกหายไปอย่างสมบูรณ์

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์ที่มากเกินไปและไม่ได้รับการควบคุมมีบทบาทสำคัญในโรคที่เกิดจากการอักเสบทางพันธุกรรมของมนุษย์ ทีมของ Oda ได้เพิ่มภาวะพร่อง SHARPIN ให้เป็นสมาชิกใหม่ของกลุ่มโรคอักเสบทางพันธุกรรมของมนุษย์ ซึ่งพวกเขาเสนอให้เรียกว่า "ข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของการตายของเซลล์"

การป้องกันจากการทำงานผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน การศึกษานี้เริ่มต้นขึ้นในห้องปฏิบัติการของดร. Dan Kastner ที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ในสหรัฐอเมริกา นักวิทยาศาสตร์ที่นั่นสามารถสังเกตผู้ป่วยหนึ่งรายที่มีอาการไข้ ข้ออักเสบ ลำไส้ใหญ่บวม และภูมิคุ้มกันบกพร่องโดยไม่ทราบสาเหตุในวัยเด็ก

หลังจากได้รับความยินยอมโดยแจ้งแล้ว พวกเขาได้ทำการจัดลำดับยีนเอ็กโซมของผู้ป่วยและครอบครัวของเขา และค้นพบว่าผู้ป่วยมีรูปแบบทางพันธุกรรมที่รบกวนในยีน SHARPIN ซึ่งทำให้ระดับโปรตีน SHARPIN ตรวจไม่พบ พวกเขายังพบด้วยว่าเซลล์ของผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะตายเพิ่มขึ้นทั้งในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงและในชิ้นเนื้อของผู้ป่วย

ภาวะพร่อง SHARPIN ในมนุษย์ทำให้เกิดการอักเสบและภาวะไกลโคเจนในตับ แหล่งที่มา: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

ทีมวิจัยยังพบอีกว่าการพัฒนาของศูนย์เจริญของเซลล์น้ำเหลือง (lymphoid germinal center) ซึ่งเป็นโครงสร้างจุลภาคเฉพาะทางในต่อมอะดีนอยด์ที่มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ B ในระบบภูมิคุ้มกันของเรา และด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการสร้างแอนติบอดี ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากการตายของเซลล์ B ที่เพิ่มขึ้น ผลลัพธ์เหล่านี้สามารถอธิบายภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในผู้ป่วยได้ และเน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของสารลูแบคในการรักษาภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกันในมนุษย์

“การศึกษาของเราเน้นย้ำถึงความสำคัญอย่างยิ่งของสารลูแบคในการปกป้องไม่ให้เกิดการทำงานผิดปกติของภูมิคุ้มกัน ด้วยการอธิบายกลไกของโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังภาวะขาดสารลูแบค เราจึงได้ปูทางไปสู่กลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ ที่มุ่งเป้าไปที่การฟื้นฟูภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน” โอดะ หัวหน้าคณะผู้จัดทำการศึกษากล่าว

เขาเสริมว่า “ผู้ป่วยรายหนึ่งที่ขาดสาร SHARPIN ต้องนั่งรถเข็นมานานหลายปีก่อนที่เราจะได้พบเขาเป็นครั้งแรก ข้อเท้าของเขาเจ็บและเจ็บเกินกว่าจะเดินได้ การวินิจฉัยทางพันธุกรรมทำให้เราสามารถกำหนดเป้าหมายเส้นทางโมเลกุลที่ถูกต้องซึ่งเป็นพื้นฐานของอาการของเขาได้"

ตั้งแต่ผู้ป่วยเริ่มได้รับการบำบัดด้วยยาต้าน TNF เขาก็ไม่มีอาการมาเกือบเจ็ดปีแล้ว “ในฐานะแพทย์และนักวิทยาศาสตร์ ผมรู้สึกยินดีที่ได้มีโอกาสสร้างผลกระทบเชิงบวกต่อชีวิตของผู้ป่วยรายหนึ่งผ่านการวิจัยของเรา” โอดะกล่าวสรุป