โปรตีนที่รับผิดชอบต่อโรคอักเสบทางพันธุกรรมได้รับการระบุแล้ว

ทีมนักวิจัยที่นำโดยดร. ฮิโรสึงุ โอดะ จาก CECAD Cluster of Excellence for Aging Research แห่งมหาวิทยาลัยโคโลญ ได้ค้นพบบทบาทของโปรตีนคอมเพล็กซ์บางชนิดในภาวะภูมิคุ้มกันผิดปกติบางรูปแบบ ผลลัพธ์นี้อาจนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่ที่มุ่งลดภาวะเงินเฟ้ออัตโนมัติและ "ฟื้นฟู" ระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยที่ประสบปัญหาภาวะภูมิคุ้มกันผิดปกติทางพันธุกรรมจากโปรตีนคอมเพล็กซ์ชนิดนี้

การศึกษาเรื่อง "การสูญเสียการทำงานของ SHARPIN ในมนุษย์แบบ Biallelic ทำให้เกิดการอักเสบของตนเองและภูมิคุ้มกันบกพร่อง" ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Immunology

คอมเพล็กซ์ประกอบยูบิควิตินเชิงเส้น (LUBAC) ซึ่งประกอบด้วยโปรตีน HOIP, HOIL-1 และ SHARPIN ได้รับการยอมรับมานานแล้วว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษาสมดุลภูมิคุ้มกัน การศึกษาในหนูก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงผลที่ตามมาอันร้ายแรงจากการสูญเสีย SHARPIN ซึ่งนำไปสู่โรคผิวหนังอักเสบรุนแรงเนื่องจากเซลล์ผิวหนังตายมากเกินไป อย่างไรก็ตาม ผลกระทบต่อสุขภาพที่เฉพาะเจาะจงจากการขาด SHARPIN ในมนุษย์ยังคงไม่ชัดเจน

ทีมวิจัยได้รายงานเป็นครั้งแรกถึงผู้ป่วยโรคขาดสารอาหาร SHARPIN จำนวน 2 ราย ซึ่งแสดงอาการของภาวะเงินเฟ้อและภูมิคุ้มกันบกพร่อง แต่กลับไม่แสดงอาการทางผิวหนังอย่างไม่คาดคิด เช่นเดียวกับที่พบในหนู

จากการตรวจสอบเพิ่มเติม พบว่าบุคคลเหล่านี้มีการตอบสนอง NF-κB แบบปกติที่บกพร่อง ซึ่งเป็นเส้นทางการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่สำคัญ นอกจากนี้ พวกเขายังมีความอ่อนไหวต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจากสมาชิกของกลุ่มปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก (TNF) มากขึ้น การรักษาผู้ป่วยที่ขาด SHARPIN หนึ่งรายด้วยการบำบัดด้วยยาต้าน TNF ซึ่งยับยั้งการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNF โดยเฉพาะ ส่งผลให้ภาวะพองตัวเองในระดับเซลล์และการนำเสนอทางคลินิกหายไปอย่างสมบูรณ์

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์ที่มากเกินไปและไม่สามารถควบคุมได้มีบทบาทสำคัญในโรคอักเสบทางพันธุกรรมของมนุษย์ ทีมของ Oda ได้เพิ่มภาวะขาด SHARPIN เป็นสมาชิกใหม่ของกลุ่มโรคอักเสบทางพันธุกรรมของมนุษย์ที่พวกเขาเสนอให้เรียกว่า "ข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของการตายของเซลล์"

การป้องกันการทำงานผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน การศึกษานี้เริ่มต้นขึ้นในห้องปฏิบัติการของดร. แดน คาสต์เนอร์ ที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ในสหรัฐอเมริกา นักวิทยาศาสตร์ที่นั่นมีโอกาสสังเกตผู้ป่วยหนึ่งรายที่มีอาการไข้ ข้ออักเสบ ลำไส้ใหญ่บวม และภูมิคุ้มกันบกพร่องโดยไม่ทราบสาเหตุตั้งแต่เด็ก

หลังจากได้รับความยินยอมจากผู้ป่วยแล้ว พวกเขาจึงทำการจัดลำดับยีนเอ็กโซมของผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัวของผู้ป่วย และพบว่าผู้ป่วยมีรูปแบบทางพันธุกรรมที่ร้ายแรงในยีน SHARPIN ซึ่งทำให้ระดับโปรตีน SHARPIN ตรวจไม่พบ พวกเขายังพบด้วยว่าเซลล์ของผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะตายมากขึ้นทั้งในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงและในชิ้นเนื้อของผู้ป่วย

การขาดสารอาหาร SHARPIN ในมนุษย์ทำให้เกิดการอักเสบและภาวะไกลโคเจนในตับ แหล่งที่มา: Nature Immunology (2024) DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

ทีมวิจัยยังพบอีกว่าการพัฒนาของศูนย์เจริญของเซลล์น้ำเหลือง (lymphoid germinal center) ซึ่งเป็นโครงสร้างจุลภาคเฉพาะทางในต่อมอะดีนอยด์ที่มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ B ในระบบภูมิคุ้มกันของเรา และจึงมีความสำคัญต่อการผลิตแอนติบอดี ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากการตายของเซลล์ B ที่เพิ่มขึ้น ผลการวิจัยเหล่านี้ช่วยอธิบายภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องของผู้ป่วย และเน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของ LUBAC ในการรักษาภาวะสมดุลภูมิคุ้มกันในมนุษย์

"การศึกษาของเราเน้นย้ำถึงความสำคัญอย่างยิ่งของสารลูแบคในการปกป้องไม่ให้เกิดการทำงานผิดปกติของภูมิคุ้มกัน ด้วยการอธิบายกลไกของโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังภาวะขาดสารลูแบค เราจะปูทางไปสู่กลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ ที่มุ่งฟื้นฟูภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน" โอดะ ผู้เขียนหลักของการศึกษากล่าว

เขากล่าวเสริมว่า “ผู้ป่วยรายหนึ่งที่ขาดสารอาหาร SHARPIN เคยต้องนั่งรถเข็นมาหลายปีก่อนที่เราจะได้พบเขาเป็นครั้งแรก ข้อเท้าของเขาอักเสบและเจ็บปวดเกินกว่าจะเดินได้ การวินิจฉัยทางพันธุกรรมช่วยให้เราสามารถกำหนดเป้าหมายเส้นทางโมเลกุลที่ถูกต้องซึ่งเป็นสาเหตุของอาการของเขาได้”

นับตั้งแต่ผู้ป่วยเริ่มรับการบำบัดด้วยยาต้าน TNF เขาก็ไม่มีอาการใดๆ มานานเกือบเจ็ดปีแล้ว “ในฐานะแพทย์และนักวิทยาศาสตร์ ผมรู้สึกยินดีที่ได้มีโอกาสสร้างผลกระทบเชิงบวกต่อชีวิตของผู้ป่วยรายหนึ่งผ่านการวิจัยของเรา” โอดะกล่าวสรุป