นักวิทยาศาสตร์ติดตามการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพในช่วงแรกสุดของเซลล์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง

เมื่อตรวจพบมะเร็ง มีเหตุการณ์มากมายอยู่เบื้องหลังในระดับเซลล์และโมเลกุลที่ไม่มีใครสังเกตเห็น แม้ว่ามะเร็งจะถูกจัดประเภทเป็นระยะเริ่มต้นและระยะปลายเพื่อจุดประสงค์ทางคลินิก แม้แต่เนื้องอกในระยะ "เริ่มต้น" ก็เป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงในร่างกายหลายครั้งก่อนหน้านี้ที่ไม่สามารถตรวจพบได้

ขณะนี้ นักวิทยาศาสตร์จาก Yale University School of Medicine (YSM) และเพื่อนร่วมงานได้รับความเข้าใจโดยละเอียดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในช่วงแรกๆ เหล่านี้ โดยใช้กล้องจุลทรรศน์ความละเอียดสูงอันทรงพลังเพื่อติดตามการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพครั้งแรกๆ ที่ก่อให้เกิดมะเร็งในเซลล์ผิวหนังของเมาส์.

จากการศึกษาหนูที่มีการกลายพันธุ์ที่ส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็งในรูขุมขน นักวิทยาศาสตร์ค้นพบว่าสัญญาณแรกของการก่อตัวของมะเร็งเกิดขึ้นในเวลาและสถานที่ที่เจาะจงในการเจริญเติบโตของรูขุมขนของหนู ยิ่งไปกว่านั้น พวกเขาพบว่าการเปลี่ยนแปลงของมะเร็งสามารถป้องกันได้ด้วยยาที่เรียกว่าสารยับยั้ง MEK

ทีมนี้นำโดย Ph.D. Tianchi Xin ซึ่งเป็นนักศึกษาหลังปริญญาเอกในภาควิชาพันธุศาสตร์ของ YSM และรวมถึง Ph.D. Valentina Greco ศาสตราจารย์ด้านพันธุศาสตร์ของ YSM และสมาชิกของ Yale Cancer Center และ ศูนย์เซลล์ต้นกำเนิดจากเยล และปริญญาเอก Sergi Regot ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านอณูชีววิทยาและพันธุศาสตร์ที่ Johns Hopkins School of Medicine

ผลการวิจัยของพวกเขาได้รับการตีพิมพ์ใน วารสาร Nature Cell Biology

นักวิทยาศาสตร์ศึกษาหนูที่เป็นมะเร็งเซลล์สความัสทางผิวหนัง ซึ่งเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดที่พบบ่อยเป็นอันดับสองในมนุษย์ หนูเหล่านี้ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อให้มีการกลายพันธุ์ที่ส่งเสริมมะเร็งในยีน KRAS ซึ่งเป็นหนึ่งในยีนที่กลายพันธุ์โดยทั่วไปในมะเร็งของมนุษย์ นอกจากนี้ ยังพบการกลายพันธุ์ของ KRAS ในมะเร็งปอด มะเร็งตับอ่อน และมะเร็งลำไส้ใหญ่

การเปลี่ยนแปลงในช่วงแรกๆ ที่นักวิทยาศาสตร์ศึกษานั้นรวมถึงการเติบโตของก้อนเล็กๆ ที่ผิดปกติในรูขุมขน ซึ่งจัดว่าเป็นความผิดปกติของมะเร็งก่อนวัย "การทำความเข้าใจเหตุการณ์ในช่วงแรกๆ เหล่านี้สามารถช่วยให้เราพัฒนาแนวทางในการป้องกันมะเร็งไม่ให้ก่อตัวในที่สุด" ซิน ผู้เขียนคนแรกของการศึกษากล่าว

แม้ว่าการศึกษาจะมุ่งเน้นไปที่มะเร็งผิวหนัง แต่นักวิจัยเชื่อว่าหลักการที่พวกเขาค้นพบสามารถนำไปใช้กับมะเร็งอื่นๆ จำนวนมากที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ KRAS ได้ เนื่องจากยีนและโปรตีนหลักที่เกี่ยวข้องจะเหมือนกันในเนื้องอกต่างๆ

เป็นมากกว่าการเพิ่มจำนวนเซลล์ทั้งในมนุษย์และหนู รูขุมขนมีการเจริญเติบโตอย่างต่อเนื่อง หลุดร่วงเส้นผมเก่าและสร้างเส้นผมใหม่ เซลล์ต้นกำเนิดซึ่งมีความสามารถในการพัฒนาเป็นเซลล์ประเภทต่างๆ มีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่ออายุนี้ การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของ KRAS นำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดในรูขุมขนที่เพิ่มขึ้น และการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดนี้เชื่อกันว่ามีส่วนรับผิดชอบต่อรอยโรคของเนื้อเยื่อที่เกิดจากมะเร็ง

KrasG12D ทำให้เกิดการเสียรูปของเนื้อเยื่อจำเพาะบริเวณ spatiotemporal ในระหว่างการสร้างรูขุมขนใหม่
ก. แผนผังวิธีการทางพันธุกรรมในการกระตุ้น KrasG12D ในเซลล์ต้นกำเนิดจากรูขุมขนโดยใช้ระบบ Cre–LoxP (TAM) ที่เหนี่ยวนำโดยทามอกซิเฟน
ข. แผนภาพแสดงระยะเวลาของการเหนี่ยวนำ KrasG12D และการสร้างภาพใหม่โดยสัมพันธ์กับระยะของวงจรการเจริญเติบโตของเส้นผม
ค. ภาพตัวแทนของรูขุมขนที่กำลังเติบโตและพักผ่อนตามธรรมชาติซึ่งมีนักข่าวที่กระตุ้น Cre tdTomato (สีม่วงแดง) หลังจากการชักนำ
ง. รูปภาพที่เป็นตัวแทนของกลุ่มควบคุมและรูขุมขน KrasG12D ที่ระยะต่างๆ ของวงจรการเจริญเติบโตของเส้นผม การเสียรูปของเนื้อเยื่อในรูปแบบของตุ่มในเปลือกรากด้านนอก (ORS) จะแสดงด้วยเส้นประสีแดง
จ. สัดส่วนของรูขุมขน KrasG12D ที่มีเนื้อเยื่อผิดรูปในระยะต่างๆ ของการเจริญเติบโตของรูขุมขน
ฉ. สัดส่วนของการเสียรูปของเนื้อเยื่อบริเวณส่วนบน ส่วนล่าง และส่วนกระเปาะของ ORS สำหรับรูขุมขน KrasG12D แต่ละตัว
ที่มา: ชีววิทยาเซลล์ธรรมชาติ (2024) ดอย: 10.1038/s41556-024-01413-y

เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ ทีมงานได้ใช้รูปแบบ KRAS กลายพันธุ์ที่ออกแบบมาเป็นพิเศษ ซึ่งสามารถกระตุ้นการทำงานในเวลาที่กำหนดในเซลล์ผิวหนังของรูขุมขนของสัตว์ ซินและเพื่อนร่วมงานของเขาใช้เทคนิคกล้องจุลทรรศน์ที่เรียกว่าการถ่ายภาพภายในหลอดเลือด ซึ่งช่วยให้สามารถถ่ายภาพเซลล์ในร่างกายที่มีความละเอียดสูงและแท็ก และติดตามสเต็มเซลล์แต่ละตัวในสัตว์ได้

เมื่อมีการกระตุ้นการกลายพันธุ์ของ KRAS เซลล์ต้นกำเนิดทั้งหมดเริ่มเพิ่มจำนวนเร็วขึ้น แต่ก้อนมะเร็งจะเกิดขึ้นที่ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งในรูขุมขนและในระยะหนึ่งของการเจริญเติบโต ซึ่งหมายความว่าการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยรวมน่าจะไม่ ไม่ใช่เรื่องราวทั้งหมด

การเปิดใช้งานการกลายพันธุ์ของ KRAS ในรูขุมขนส่งผลให้เซลล์ต้นกำเนิดเพิ่มจำนวนเร็วขึ้น เปลี่ยนรูปแบบการย้ายถิ่น และแบ่งไปในทิศทางที่ต่างกัน เมื่อเทียบกับเซลล์ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ที่ส่งเสริมมะเร็ง

การกลายพันธุ์ส่งผลต่อโปรตีนที่เรียกว่า ERK Xin สามารถสังเกตกิจกรรมของ ERK ได้แบบเรียลไทม์ในสเต็มเซลล์แต่ละตัวในสัตว์ที่มีชีวิต และค้นพบการเปลี่ยนแปลงเฉพาะในกิจกรรมของโปรตีนนี้ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ KRAS นักวิจัยยังสามารถหยุดการก่อตัวของก้อนมะเร็งได้โดยใช้ตัวยับยั้ง MEK ซึ่งจะบล็อกการทำงานของ ERK

ยาหยุดผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อการย้ายถิ่นและการปฐมนิเทศของเซลล์ แต่ไม่ส่งผลต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดโดยรวม ซึ่งหมายความว่าการก่อตัวของสภาวะมะเร็งเกิดขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงสองครั้งแรกนี้ และไม่เพิ่มการเพิ่มจำนวนเซลล์

การเปลี่ยนแปลงในบริบทของมะเร็ง การติดตามผลกระทบของการกลายพันธุ์ของเนื้องอกแบบเรียลไทม์ในสิ่งมีชีวิตเป็นวิธีเดียวที่นักวิจัยสามารถค้นพบหลักการเหล่านี้ได้ สิ่งนี้สำคัญเนื่องจากมะเร็งไม่ได้ก่อตัวในสุญญากาศ - มันขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมจุลภาคของมันเป็นอย่างมากในการเติบโตและรักษาตัวเอง นักวิทยาศาสตร์ยังจำเป็นต้องติดตามไม่เพียงแต่พฤติกรรมของแต่ละเซลล์เท่านั้น แต่ยังต้องติดตามโมเลกุลภายในเซลล์เหล่านั้นด้วย

"แนวทางที่เราใช้เพื่อทำความเข้าใจเหตุการณ์การก่อมะเร็งเหล่านี้จริงๆ แล้วเป็นเรื่องเกี่ยวกับการเชื่อมต่อข้ามระดับต่างๆ" Greco กล่าว "กรอบการทำงานและแนวทางที่ Dr. Xin ใช้ร่วมกับ Dr. Regot ช่วยให้เราสามารถลงลึกไปถึงองค์ประกอบระดับโมเลกุล โดยเชื่อมโยงองค์ประกอบเหล่านี้เข้ากับระดับเซลล์และเนื้อเยื่อ ซึ่งช่วยให้เราแก้ไขปัญหาเหล่านี้ซึ่งยากต่อการบรรลุผลภายนอก สิ่งมีชีวิต"

ขณะนี้นักวิจัยต้องการติดตามกระบวนการในระยะเวลานานขึ้นเพื่อดูว่าเกิดอะไรขึ้นหลังจากรูปแบบการชนครั้งแรก พวกเขายังต้องการศึกษาเหตุการณ์ก่อมะเร็งอื่นๆ เช่น การอักเสบ เพื่อดูว่าหลักการที่ค้นพบนำไปใช้กับบริบทอื่นหรือไม่