คอเลสเตอรอลเยื่อหุ้มเซลล์: เป้าหมายใหม่ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) มักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีนระงับ APC ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการส่งสัญญาณ Wnt และการเติบโตของเนื้องอกอย่างไม่สามารถควบคุมได้ ในบทความวิจัยฉบับใหม่ในTrends in Pharmacological Sciencesโชและคณะได้ให้รายละเอียดว่าข้อบกพร่องของ APC ส่งผลให้เกิดการสะสมของคอเลสเตอรอลอิสระบนเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางฟิสิกเคมีของชั้นไขมันสองชั้น (lipid bilayer) ช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณ Wnt ผ่านตัวกลางสำคัญ Disheveled (Dvl) และตัวถอดรหัส β-catenin

ที่ระดับเยื่อหุ้มเซลล์เกิดอะไรขึ้น?

1. การควบคุมระดับคอเลสเตอรอลโดย APC

   • APC ปกติมีส่วนเกี่ยวข้องกับการดูดซึมและการใช้ประโยชน์ของคอเลสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ โดยรักษาระดับให้เหมาะสม

   • เมื่อ APC กลายพันธุ์ การควบคุมนี้จะถูกทำลาย และคอเลสเตอรอลส่วนเกินจะจับตัวเป็นก้อนในบริเวณเยื่อหุ้มเซลล์

2. การปิดผนึกเมมเบรนและการระบุตำแหน่ง DVL

   • สัดส่วนของคอเลสเตอรอลที่เพิ่มขึ้นทำให้เยื่อหุ้มเซลล์มีความแข็งแรงมากขึ้นและส่งเสริมการรวมกลุ่มของไมโครโดเมนซึ่งเป็นที่ตั้งของไซต์การจับตัวของตัวรับ Wnt

   • Dvl ซึ่งเป็นอะแดปเตอร์กลางในเส้นทาง Wnt จะเชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับโดเมนเหล่านี้ ซึ่งจะช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณไปยัง β-catenin

3. การถ่ายโอนข้อมูลแบบกระตุ้น

   • การกระตุ้น Dvl ในระยะยาวจะเพิ่มระดับ β-catenin ในไซโทซอล การเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส และการเริ่มต้นของการถอดรหัสแบบแพร่กระจาย ซึ่งจะกระตุ้นการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง

หลักฐานการทดลองและกลยุทธ์การรักษา

• ออร์แกนอยด์และสายเซลล์: เมื่อได้รับการรักษาด้วยลิแกนด์ที่จำหน่ายคอเลสเตอรอลเฉพาะหรือสารทำให้เยื่อหุ้มเซลล์คงตัว เราพบว่าการจับกลุ่มของ Dvl ลดลง กิจกรรมของ β-catenin ลดลง และการยับยั้งการเติบโตของออร์แกนอยด์ CRC
• แบบจำลองเมาส์: การให้ยาในระบบหรือเฉพาะที่เพื่อแทนที่คอเลสเตอรอลจากไมโครโดเมนของเยื่อหุ้มเซลล์ส่งผลให้การดำเนินไปของเนื้องอกช้าลง 40–60% โดยไม่มีพิษต่อเนื้อเยื่อปกติอย่างมีนัยสำคัญ

ประโยชน์ของแนวทางใหม่

1. แทนที่จะกำหนดเป้าหมายไปที่ β-catenin โดยตรง
   ออนโคโปรตีนภายในเซลล์ที่เป็นที่นิยมแต่เข้าถึงได้ยากจะถูกแทนที่ด้วยคอเลสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นเป้าหมายที่เข้าถึงได้ง่ายกว่า

2. ความเลือกสรรสูง
   - เนื่องจากการส่งมอบในพื้นที่ (ไฮโดรเจล ไลโปโซม) ทำให้สามารถจำกัดผลของยาในบริเวณเนื้องอกได้ หลีกเลี่ยงผลต่อระบบ

3. การจัดตำแหน่งใหม่
   - สารประกอบคล้ายสแตตินและสารที่ทำให้เยื่อหุ้มเซลล์มีเสถียรภาพหลายชนิดได้รับการอนุมัติสำหรับข้อบ่งชี้อื่นๆ แล้ว และสามารถทดสอบได้อย่างรวดเร็วในคลินิก CRC

คำคมจากนักเขียน

“การสูญเสีย APC ไม่เพียงแต่เป็นความผิดพลาดทางโมเลกุลในวัยเด็กของเส้นทาง Wnt เท่านั้น แต่ยังเป็นปรากฏการณ์เยื่อหุ้มเซลล์อีกด้วย คอเลสเตอรอลอิสระส่วนเกินจะทำให้ชั้นไขมันสองชั้นมีความแข็งขึ้น และเพิ่มการทำงานของ Dvl ในบริเวณนั้น” A. Erazo-Oliveras ผู้เขียนอาวุโสของบทวิจารณ์นี้อธิบาย

“การกำหนดเป้าหมายคอเลสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์เปิดแนวทางใหม่สำหรับการบำบัด CRC อย่างแม่นยำ: การแทรกแซงองค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์นั้นง่ายกว่าการมองหาแกนกลางของ β-catenin มาก” V. Cho กล่าวเสริม

ขั้นตอนต่อไป

• การทดลองทางคลินิก: เฟส I/II สำหรับตัวควบคุมคอเลสเตอรอลร่วมกับเคมีบำบัดและภูมิคุ้มกันบำบัด
• การแบ่งระดับการรักษาเป็นรายบุคคล: การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามการกลายพันธุ์ของ APC และสถานะคอเลสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อประโยชน์สูงสุด
• การติดตามความปลอดภัย: ศึกษาผลกระทบของการควบคุมคอเลสเตอรอลในระยะยาวต่อการทำงานของเนื้อเยื่ออื่น ๆ

การค้นพบนี้ไม่เพียงแต่จะอธิบายกลไกใหม่ของการเปิดใช้งาน Wnt ในมะเร็งลำไส้ใหญ่เท่านั้น แต่ยังช่วยปูทางไปสู่ "การบำบัดด้วยเยื่อหุ้มเซลล์" ที่คอเลสเตอรอลกลายเป็นจุดอ่อนของเนื้องอกอีกด้วย