การทดสอบยาต้านโรคอ้วน: ยาลดน้ำหนักส่งผลต่อกระดูกอย่างไร

บทวิจารณ์เชิงวิพากษ์ฉบับใหม่ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Diabetes, Obesity and Metabolismได้สรุปหลักฐานปัจจุบันเกี่ยวกับผลกระทบของยาต้านโรคอ้วนชั้นนำต่อการเผาผลาญกระดูกในผู้ที่มีน้ำหนักเกินและโรคอ้วน ผู้เขียนตั้งข้อสังเกตว่า นอกจากการสูญเสียมวลไขมันแล้ว กล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อกระดูกก็มักจะสูญเสียไปอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ในระหว่างการลดน้ำหนัก ดังนั้นการศึกษาผลกระทบของยาต้านโรคอ้วนต่อสุขภาพกระดูกจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง

ความเป็นมาและความสำคัญของปัญหา

การรักษาโรคอ้วนด้วยยามีความก้าวหน้าอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ด้วยการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพสูง แต่ควบคู่ไปกับการลดลงของมวลไขมัน กล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อกระดูกก็ได้รับผลกระทบอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ การสูญเสียมวลกระดูกเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุนและกระดูกหัก ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อคนอ้วนที่ต้องการลดน้ำหนักในระยะยาว วัตถุประสงค์ของการทบทวนครั้งใหม่นี้คือการประเมินข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับผลของสารต้านโรคอ้วนหลักต่อการเผาผลาญของกระดูก ซึ่งรวมถึงตัวบ่งชี้การหมุนเวียนของกระดูก (BTM) ความหนาแน่นของมวลกระดูก (BMD) และความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหัก

1. สารกระตุ้น GLP-1R

สารกระตุ้นตัวรับ GLP-1 (GLP-1R) ซึ่งรวมถึงลิโรกลูไทด์และเซมากลูไทด์ ช่วยกระตุ้นเซลล์สร้างกระดูกและลดการทำงานของเซลล์สร้างกระดูกในการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิก ซึ่งอาจช่วยปกป้องกระดูกได้ อย่างไรก็ตาม ในการทดลองทางคลินิก ตัวบ่งชี้การหมุนเวียนของกระดูกและความหนาแน่นของกระดูก (BMD) มักจะเป็นกลางหรือลดลงเพียงเล็กน้อย และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ไม่ได้ถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก การวิเคราะห์อภิมานและการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมพบว่าไม่มีการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติจากการใช้ยา GLP-1R agonists ในขนาดที่ใช้ในการรักษา

2. อะนาล็อกอินครีตินแบบคู่และสาม

การผสมผสานใหม่ของตัวกระตุ้นตัวรับอินครีตินแสดงให้เห็นผลเชิงบวกที่อาจเกิดขึ้นต่อเนื้อเยื่อกระดูกในแบบจำลองก่อนทางคลินิก

• สารกระตุ้น GLP-1R/GIPR (ไทเซพาไทด์) และสารกระตุ้น GLP-1R/GCGR กระตุ้นการสร้างออสติโอบลาสต์และยับยั้งการสลายของกระดูก ดังที่ได้รับการยืนยันจากการศึกษาในสัตว์ทดลองที่เป็นแบบจำลองของโรคอ้วน
• สารกระตุ้นสามชนิด (GLP-1R/GIPR/GCGR) ยังแสดงให้เห็นความสมดุลที่ดีระหว่างผลต้านการสลายกระดูกและผลทางอนาโบลิกต่อเนื้อเยื่อกระดูกในข้อมูลก่อนทางคลินิก แต่ปัจจุบันยังขาดข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับผลต่อ BMD และความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหัก

3. อะนาล็อกของอะไมลิน

การศึกษาก่อนทางคลินิกเบื้องต้นของสารอะนาล็อกของอะมิลิน (เช่น พรามินไทด์) แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้นการสร้างกระดูกและการยับยั้งการสลายของกระดูกในเซลล์เพาะเลี้ยงและแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ ยังไม่มีการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับผลของยาอะมิลินต่อมวลกระดูก ซึ่งจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

4. ตัวต่อต้านตัวรับแอคติวินชนิดที่ 2 (ActRII)

ยาบล็อกเกอร์ ActRII (เช่น ไบมากรูแมบ) เป็นกลุ่มยาที่มีแนวโน้มดีเป็นพิเศษ เพราะไม่เพียงแต่ส่งเสริมการลดไขมันเท่านั้น แต่ยังช่วยรักษาหรือเพิ่มมวลกล้ามเนื้อและกระดูกได้อีกด้วย ในการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิกในหนู พบว่าการใช้ยาต้าน ActRII ร่วมกับเซมากลูไทด์ส่งผลให้น้ำหนักลดลงอย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มมวลกล้ามเนื้อได้พร้อมกันโดยไม่สูญเสียความหนาแน่นของมวลกล้ามเนื้อ (BMD) ผลการวิจัยเหล่านี้ทำให้ยาบล็อกเกอร์ ActRII เป็นตัวเลือกเสริมที่น่าสนใจสำหรับยาอินครีตินเพื่อลดผลข้างเคียงต่อโครงกระดูก

5. กลุ่มยาอื่นๆ

• ตัวรับโอปิออยด์และเซตเมลาโนไทด์: แทบไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลกระทบต่อเนื้อเยื่อกระดูก ซึ่งทำให้ไม่สามารถประเมินความปลอดภัยของโครงกระดูกได้
• การรวมกันของเฟนเทอร์มีน/โทพิราเมต: จากการพิจารณาเชิงกลไกและข้อมูลที่จำกัด พบว่าอาจมีผลเสียต่อ BMD และการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมออสเตียเซลล์ แต่ยังไม่มีการศึกษาทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจง
• ออร์ลิสแตท: ข้อมูลทางคลินิกที่จำกัดมากชี้ให้เห็นถึงผลเป็นกลางต่อเครื่องหมายการหมุนเวียนของกระดูกและ BMD แต่การศึกษาแบบสุ่มในระยะยาวยังขาดพลังในการสรุปผลที่ชัดเจน

ผลการตรวจทางคลินิกและคำแนะนำ

1. การตรวจติดตามสุขภาพกระดูก: สำหรับผู้ป่วยทุกรายที่เริ่มการบำบัดโรคอ้วน โดยเฉพาะในระยะยาว ควรประเมิน BMD และเครื่องหมายการหมุนเวียนของกระดูก (BTM) เป็นประจำ
2. การเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัด: ในกรณีที่มีความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุนและมีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหัก ควรพิจารณาการใช้ยา ActRII antagonists ร่วมกับยา incretin หรือเพิ่มการบำบัดเพื่อป้องกันกระดูกโดยเฉพาะ (bisphosphonates, denosumab)
3. การวิจัยเพิ่มเติม: จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกหลายศูนย์ที่มีระยะเวลาอย่างน้อย 2–3 ปี เพื่อประเมินผลของอินครีตินคู่และสามชนิด อนาล็อกอะไมลิน และตัวบล็อก ActRII ต่อจุดเปลี่ยนและพลวัตของ BMD ในระยะยาว

ด้านล่างนี้เป็นความคิดเห็นและคำแนะนำที่สำคัญจากผู้เขียนบทวิจารณ์:

• ศ. ดร. เอ. ดี. อนาสตาซิลาคิส (ผู้เขียนหลัก):
  “การติดตามค่าพารามิเตอร์การเผาผลาญของกระดูกและความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูกควรเป็นส่วนสำคัญของโปรแกรมลดน้ำหนักด้วยยา เราขอแนะนำให้แพทย์ประเมินความหนาแน่นของมวลกระดูก (BMD) ก่อนเริ่มการรักษา และประเมินซ้ำอย่างน้อยปีละครั้งในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดกระดูกหัก”

• รองศาสตราจารย์ EV Marinis:
  “แม้ว่าข้อมูลก่อนทางคลินิกเกี่ยวกับสารกระตุ้นอินครีตินแบบคู่และแบบสามจะดูน่าพอใจมาก แต่เราจำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกในระยะยาวเพื่อยืนยันความปลอดภัยต่อโครงกระดูกและเพื่อทำความเข้าใจกลไกการโต้ตอบกับเซลล์กระดูก”

• ศาสตราจารย์ เค.แอล. ฟิลลิปส์:
  "ยาบล็อกเกอร์ ActRII ถือเป็นแนวทางที่ปฏิวัติวงการ ช่วยลดมวลไขมันไปพร้อมๆ กับรักษากล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อกระดูกไว้ได้ ในการทดลองกับสัตว์ของเรา การผสมผสานยาเหล่านี้กับเซมากลูไทด์ได้ให้ผลลัพธ์ที่น่าประทับใจ เราหวังว่าจะได้เห็นผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันนี้ในทางคลินิก"

• รองศาสตราจารย์ เอ็มจี รัคมัน:
  “การขาดข้อมูลเกี่ยวกับเซตเมลาโนไทด์และสารต้านตัวรับโอปิออยด์เป็นจุดบอดในภาพของเรา เราสนับสนุนให้เพื่อนร่วมงานทำการศึกษาพิเศษเพื่อพิจารณาว่าการรวมยาเหล่านี้ไว้ในอัลกอริทึมการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุนนั้นเหมาะสมหรือไม่”

• ศ. พี.ไอ. สเมียร์นอฟ:
  "สิ่งสำคัญที่ต้องจำไว้เกี่ยวกับแนวทางที่ครอบคลุมคือ การลดน้ำหนักจะได้ผลก็ต่อเมื่อได้รับการตรวจติดตามจากแพทย์ด้านต่อมไร้ท่อ นักโภชนาการ และผู้เชี่ยวชาญด้านการเผาผลาญกระดูก ด้วยวิธีนี้เท่านั้นที่เราจะลดผลข้างเคียงและรับประกันสุขภาพที่ดีของผู้ป่วยในระยะยาวได้"

ดังนั้น แม้ว่ายาต้านโรคอ้วนตัวใหม่ส่วนใหญ่จะมีผลโดยรวมเป็นกลางหรือเป็นลบเล็กน้อยต่อเนื้อเยื่อกระดูก แต่การเลือกใช้และการติดตามการใช้ยาร่วมกันอย่างเหมาะสมสามารถลดความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนของโครงกระดูกในผู้ป่วยโรคอ้วนได้อย่างมาก